神經(jīng)病理痛是臨床中一種常見的難治性慢性疾病。其病因之一是神經(jīng)部分損傷后，未完全被降解的受損神經(jīng)軸突阻礙了軸突新生，同時，又繼續(xù)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)送“疼痛信號”，進而導致痛覺敏化和慢性痛的發(fā)生。本項研究旨在探討自然殺傷細胞（NK細胞）通過對受損神經(jīng)的降解而緩解疼痛的機制。方法：①原代培養(yǎng)細胞：在胚胎期和成熟期DRG神經(jīng)元，探究NK細胞的活化對神經(jīng)元軸突的作用；②構(gòu)建模式小鼠：Ncr1編碼表達在NK細胞中的受體NKp46。Nrc1icre/wt；rosa26eyfp/wt小鼠（簡稱NKp46-YFP），NK細胞標記上黃色熒光蛋白(YFP)。Nrc1icre/wt；rosa26dtr/wt小鼠（簡稱NKp46-DTR），通過靜脈給予DTx，可以實現(xiàn)在體敲除表達NKp46+的NK細胞。③建立坐骨神經(jīng)部分擠壓的慢性痛模型。結(jié)果：①離體實驗發(fā)現(xiàn)：活化的NK細胞，通過其膜受體NKG2D，與胚胎期DRG神經(jīng)元表面的RAE1配體結(jié)合，導致胚胎期DRG神經(jīng)元的軸突碎裂和細胞死亡。由于成熟期DRG神經(jīng)元不表達RAE1配體，所以NK細胞對成熟期DRG神經(jīng)元產(chǎn)生的細胞毒性小。②在坐骨神經(jīng)部分擠壓模型，雖然DRG的Raet1轉(zhuǎn)錄水平增加，但是RAE1蛋白主要集中在坐骨神經(jīng)擠壓處，而非DRG神經(jīng)元。增加的RAE1蛋白引起NKp46-YFP細胞在損傷纖維局部的募集。③DTx處理的NKp46-DTR小鼠（NK細胞缺失），坐骨神經(jīng)擠壓損傷后，足跟至腳趾的針刺感覺出現(xiàn)的早，且范圍大；然而，PBS處理的NKp46-DTR小鼠（NK細胞功能正常），坐骨神經(jīng)擠壓損傷后，足跟至腳趾的針刺感覺基本在術(shù)后1周才開始恢復，且與軸突再生的時間一致，說明內(nèi)源性的NK細胞降低損傷引起的痛敏。④小鼠系統(tǒng)給予IL-2/抗IL-2單克隆抗體復合物(S4B6)，引起NK細胞在損傷局部和遠端富集，可以選擇性地降解部分受損的軸突，降低痛覺敏感性。說明外源性活化的NK細胞，可以緩解疼痛。綜上所述，通過活化的NK細胞特異地清除受損軸突，進而促進軸突再生，可以緩解慢性疼痛。該發(fā)現(xiàn)提示調(diào)節(jié)NK細胞功能具有治療神經(jīng)病理痛的潛力，并為研究受損軸突清除的免疫機制提供了新的視角。