郭旭峰 冷雪峰 戴亮

目前，食管癌治療已進入個體化多學科綜合治療時代。然而，諸如新輔助化療和新輔助放化療的比較、微創(chuàng)食管切除術和開放手術的比較、新輔助治療后復發(fā)轉移高?；颊叩妮o助治療策略和食管胃結合部腺癌手術路徑選擇及淋巴結清掃范圍確定等爭議問題仍亟待解答。本文作者同期赴日研修，針對當前食管癌治療的熱點、難點、共識和爭議，對日本資深食管外科專家進行了訪談并將其內(nèi)容作出整理，以饗讀者。

熱點問題一：微創(chuàng)食管切除術和開放食管手術的比較

近年來，微創(chuàng)食管切除術(minimally invasive esophagectomy，MIE)所占比例一直在提高。2015年日本胸心外科學會年報數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全國范圍內(nèi)分別有1 036例(51.3%)淺表食管癌患者和1 734例(42.0%)局部晚期食管癌患者接受了MIE[1]。一項日本全國性食管癌數(shù)據(jù)庫回顧性分析結果顯示，MIE與開放手術相比較，術后短期結果佳，肺部并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，但MIE術后30天內(nèi)再手術率較高[2]。該研究負責人濱松醫(yī)科大學附屬病院Takeuchi教授分析，此項研究納入2011年和2012年日本國家食管癌數(shù)據(jù)，彼時每家醫(yī)院對于MIE操作和理念的踐行還不完善。包括食管腫瘤切除、腔鏡下淋巴結清掃和消化道重建等都可能會對研究結論中較高再次手術發(fā)生率有所影響。時至今日，情況發(fā)生了變化，相比十年之前，MIE療效顯著提高。在MIE日趨成熟和普及之下，JCOG1409三期臨床研究于2015年啟動，以比較MIE和開放手術的安全性和有效性[3]。目前，該試驗即將完成入組，慶應義塾大學附屬病院Kitagawa教授預測MIE在長期生存率方面的表現(xiàn)至少不會劣于開放食管切除術。

針對MIE在局部晚期食管癌中的應用，Takeuchi教授認為cⅡ/Ⅲ期食管癌患者通常會接受新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NCT)，MIE對于已接受NCT的cⅢ期患者安全可行。然而，對于懷疑cT4期腫瘤或巨大融合成團轉移淋巴結患者，即使接受NCT后，不推薦全部采用MIE，有時會優(yōu)選開放食管切除術。

熱點問題二：頸胸腹三野淋巴結清掃和胸腹兩野淋巴結清掃的比較

20世紀80年代末，在九州大學Kakegawa教授、千葉大學Isono教授、新潟大學Muto教授和虎之門醫(yī)院Akiyama教授的帶領下，日本食管癌外科頸胸腹三野淋巴結清掃研究取得了舉世矚目的成就[4-10]。Akiyama教授的研究結果顯示，接受根治性切除加三野淋巴結清掃的食管癌患者5年生存率明顯優(yōu)于系統(tǒng)性胸腹兩野淋巴結清掃患者(55.0%比38.3%)[10]。盡管缺乏嚴格多中心、前瞻性、隨機對照試驗結果佐證，臨床實踐業(yè)已證明，三野淋巴結清掃能夠明顯改善食管癌患者遠期生存[4,6,10-11]。

Kitagawa教授認為，淋巴結清掃范圍選擇取決于患者的具體情況，他贊同有選擇性地實施三野淋巴結清掃術。如果患者有嚴重合并癥或是高齡，可以選擇二野淋巴結清掃。如果患者身體健康，則優(yōu)先推薦三野淋巴結清掃，以提高手術的局部控制效果。日本癌癥研究會附屬癌研有明醫(yī)院Watanabe教授分析：三野淋巴結清掃屬于日本標準手術方法；鑒于鎖骨上淋巴結轉移相對并不多見，如果患者已經(jīng)接受新輔助治療且沒有鎖骨上淋巴結轉移臨床診斷時，可以不常規(guī)行鎖骨上淋巴結清掃；包括雙側喉返神經(jīng)旁淋巴結在內(nèi)的上縱隔淋巴結清掃非常重要，強烈推薦胸段食管鱗癌完成系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃，并在胸部操作時一并完成雙側頸段食管旁的淋巴結清掃。虎之門醫(yī)院是日本三野淋巴結清掃樣板單位，Ueno教授選擇侵犯深度超過T2或者N分期陽性的患者行三野淋巴結清掃術。同時，其著重提醒術中切勿粗暴牽拉喉返神經(jīng)，過大張力會致喉返神經(jīng)受損；使用超聲刀、雙極電刀和Ligasure等能量器械時，保持2 mm以上的相對安全距離。

熱點問題三：消化道重建胸骨后路徑與后縱隔路徑的比較

針對食管癌手術中消化道重建路徑選擇，岡山大學附屬病院Shirakawa教授介紹：其所在中心有60%～70%的患者采用胸骨后路徑進行管狀胃重建；胸骨后相比后縱隔路徑更加安全，可以減少吻合口瘺、感染等并發(fā)癥導致的嚴重后果發(fā)生；胸骨后路徑有助于減輕食管癌術后胃食管反流。

煌綠乳糖膽鹽肉湯(BGLB)、結晶紫中性紅膽鹽瓊脂(VRBA)：北京陸橋技術股份有限公司；氫氧化鈉(粒)、無水碳酸鈉、硫酸銅：天津市東麗區(qū)天大化學試劑廠；酒石酸鉀鈉：天津市科密歐化學試劑有限公司；福林酚：北京索萊寶科技有限公司，以上試劑均為分析純。

熱點問題四：機器人輔助微創(chuàng)食管癌切除術未來發(fā)展前景

2009年5月，藤田醫(yī)科大學Uyama教授最先在日本開始機器人輔助微創(chuàng)食管癌切除術(robotic assisted minimally invasive esophagectomy，RAMIE)嘗試[12]。2018年4月，日本國家保險制度覆蓋機器人手術，越來越多的中心開展RAMIE。Shirakawa教授認為：RAMIE和傳統(tǒng)胸腹腔鏡聯(lián)合MIE操作流程相同；對于外科醫(yī)生來講，機器人手術系統(tǒng)不存在人手“微抖動”問題，RAMIE優(yōu)于傳統(tǒng)胸腹腔鏡聯(lián)合MIE；機器人手術系統(tǒng)穩(wěn)定性顯著改善，促進了微解剖手術理念形成；機器人3D放大影像系統(tǒng)和靈活機械臂也是其獨特優(yōu)勢。

熱點問題五：經(jīng)頸充氣縱隔鏡微創(chuàng)食管癌切除術

經(jīng)縱隔路徑食管癌切除術(trans-mediastinal esophagectomy，TME)既往被認為是適用于部分高?；颊叩墓孟⑿允中g。然而，隨著縱隔鏡技術的發(fā)展，經(jīng)頸充氣TME在某種程度上達到了與經(jīng)胸食管癌切除術相近的淋巴結清掃效果[13]。經(jīng)頸充氣TME具有兩個突出優(yōu)勢：其一，避免經(jīng)胸手術及單肺通氣導致的潛在嚴重術后肺部并發(fā)癥；其二，人工CO2縱隔增壓使術野更加清晰，便于完成腫瘤切除和淋巴結清掃。Shirakawa教授認為，經(jīng)頸充氣TME對于存在嚴重合并癥包括慢性阻塞性肺疾病和心功能不佳等高風險患者非常有用，但其不能等同于傳統(tǒng)胸腹腔鏡聯(lián)合MIE。因為，大多數(shù)經(jīng)頸充氣TME的入路是在左側頸部，對于右側喉返神經(jīng)旁淋巴結清掃存在欠缺。

熱點問題六：新輔助化療與新輔助放化療的比較

針對NCT與新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT)的比較，Shirakawa教授認為：關于食管切除技術，日本外科醫(yī)生和他國外科醫(yī)生，尤其是西方外科醫(yī)生間存在很大差異；日本食管切除技術非常成熟，手術局控效果已很好，單純NCT足夠。但對于西方國家來講，NCRT是有必要的；中國食管外科醫(yī)生技術也非常好，但與日本的區(qū)別在于中國有較多局部晚期包括cT3-T4期患者，這部分患者采用NCRT可能效果更佳；日本目前實際臨床工作中，CF兩藥和DCF三藥NCT方案都在應用，兩者幾乎具有同等療效，期待JCOG 1109試驗結果公布以確定NCT和NCRT的優(yōu)劣[14]。

熱點問題七：新輔助治療后復發(fā)轉移高?；颊叩妮o助治療策略

最新2017版日本食管學會(Japan Esophageal Society，JES)《食管癌診療指南》對于已接受新輔助治療并行根治性食管切除術的患者，建議在出現(xiàn)復發(fā)轉移之前只作隨訪而不給予任何預防性輔助治療[15]。針對這一熱點，《食管癌診療指南》制訂委員會主席Kitagawa教授認為：日本現(xiàn)行標準是NCT聯(lián)合食管切除術，不給予其他輔助治療；實際診療中，對于某些高危患者比如術后淋巴結持續(xù)陽性人群，有時會給予輔助性化療或口服S1；針對新輔助治療后復發(fā)轉移高危患者是否需要追加輔助治療，目前還沒有足夠的證據(jù)來支持。Watanabe教授和Shirakawa教授也持相同觀點。

熱點問題八：免疫治療在局部晚期食管癌新輔助治療中的應用

Takeuchi教授講到，日本臨床腫瘤協(xié)作組(Japan Clinical Oncology Group，JCOG)已經(jīng)開展JCOG 1109臨床試驗，比較CF、DCF新輔助化療和NCRT三種新輔助治療方案的療效差別。目前，該研究患者入組已經(jīng)結束，正在等待隨訪結果，預計在2021年公布研究結果。當下，JCOG1804E一期臨床研究開始啟動，CF、DCF方案聯(lián)合NIVO免疫新輔助治療研究，旨在評估治療方案的不良反應和不良事件。患者在接受NCT聯(lián)合NIVO免疫治療后進行食管癌切除術。Takeuchi教授強調：未來我們思考的是如何更加合理地應用免疫療法，特別是術前應用；基于患者術前身體狀況和免疫系統(tǒng)都處于相對良好狀態(tài)，術前應用免疫治療，效果可能更佳；與術后復發(fā)轉移或無法手術的晚期腫瘤患者相比較，可切除食管癌患者對于免疫治療的反應率較高，采用一線免疫治療，可能效果要遠遠好于將免疫治療用于二線甚至三線治療。

熱點問題九：Siewert Ⅱ型食管胃結合部腺癌手術路徑選擇及淋巴結清掃范圍確定

Siewert Ⅱ型食管胃結合部腺癌(adenocarcinoma in esophagogastric junction，AEG)淋巴結轉移規(guī)律不甚明了。如何選擇合理的手術路徑和淋巴結清掃范圍，日本專家給出了推薦。Kitagawa教授認為，這取決于腫瘤位置即腫瘤侵犯長度。JES和胃癌協(xié)會進行了一項前瞻性臨床試驗，探索AEG(Siewert Ⅱ型占多數(shù))的淋巴結轉移規(guī)律。日本多采用Nishi分型，將食管胃結合部定義為食管胃結合部上、下各2 cm之間[16]。從這項研究亞組分析來看，影響淋巴結轉移分布的最重要因素是腫瘤侵襲長度，如果腫瘤侵犯食管長度超過4 cm，則需要實施縱隔淋巴結清掃，有時甚至需要完成上縱隔淋巴結清掃[17]。Takeuchi教授補充：針對Siewert Ⅱ型AEG，應該關注縱隔區(qū)域特別是上縱隔淋巴結轉移狀況，尤其是否需要行雙側喉返神經(jīng)旁淋巴結清掃；這取決于原發(fā)AEG腫瘤侵犯長度，如果腫瘤長度大于4 cm，優(yōu)先采用胸腹腔鏡聯(lián)合IvorLewis手術并行上縱隔淋巴結清掃，特別是右側喉返神經(jīng)旁，應該行系統(tǒng)性淋巴結清掃。因為右側喉返神經(jīng)旁淋巴結轉移概率在8%左右，左側轉移率相對較低，大約在5%左右[17]。

另外，針對Siewert Ⅱ型AEG手術路徑選擇，Watanabe教授分析：對于食管胃結合部鱗癌，癌研有明醫(yī)院堅持采用McKeown術式并行系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃；對于AEG，則根據(jù)原發(fā)腫瘤侵犯食管的長度來制訂手術方式和淋巴結清掃范圍。如果AEG侵犯食管長度超過4cm，常規(guī)行McKeown手術并系統(tǒng)性胸腹兩野淋巴結清掃且管狀胃長度足夠；對于AEG侵犯長度未超過4 cm者，常規(guī)選擇胸腹腔鏡聯(lián)合微創(chuàng)IvorLewis手術，但不常規(guī)行雙側喉返神經(jīng)旁淋巴結清掃；IvorLewis手術將成為Siewert Ⅱ型AEG的主流術式，因為此種術式可以兼顧原發(fā)腫瘤近端切緣和遠端切緣。采用McKeown術式行食管次全切，近端切緣足夠，但遠端切緣欠缺。行全胃切除術，遠端切緣足夠，但近端切緣相對不足。這兩種手術都不太合理，均沒有很好兼顧近端和遠端切緣的平衡。

熱點問題十：鎖骨上淋巴結轉移是否為TNM分期中的M分期？如何治療該類患者？

歐美國家學者認為，食管癌一旦發(fā)生淋巴結轉移，便是系統(tǒng)性疾病。日本學者則持不同觀點，即使存在鎖骨上淋巴結轉移，多數(shù)專家仍將食管癌視為區(qū)域性疾病[18]，因此，最新的第11版規(guī)約中仍將鎖骨上淋巴結轉移納入N分期而非M分期進行考量[19]?；⒅T醫(yī)院Ueno教授同樣認為，鎖骨上淋巴轉移屬于局域性淋巴結轉移。對于此類患者，Ueno教授推薦給予2個周期CF方案NCT，然后再行食管癌切除術。

都不太合理，均沒有很好兼顧近端和遠端切緣的平衡。

都不太合理，均沒有很好兼顧近端和遠端切緣的平衡。

熱點問題十一：日本食管癌分期(JES標準)和國際抗癌聯(lián)盟食管癌分期(UICC標準)未來是否有可能走向統(tǒng)一？

濱松醫(yī)科大學附屬病院Takeuchi教授講到，胃癌N分期和食管癌N分期尤為相似，一直以原發(fā)腫瘤位置為基礎，根據(jù)轉移淋巴結位置來界定N分期且沿用至今。大概在十年前，日本學者逐步進行了調整，并最終根據(jù)淋巴結轉移數(shù)量進行胃癌N分期。日本胃癌分期標準和UICC胃癌分期標準在2019年實現(xiàn)了完全統(tǒng)一。未來，當前采用的JES食管癌N分期標準，有可能也會變更為依據(jù)轉移淋巴結數(shù)量來定義。

寄語青年學者

Kitagawa教授：現(xiàn)今，食管癌治療已進入多學科綜合治療時代，不再是外科醫(yī)生單打獨斗。我們必須與腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、放療科醫(yī)生以及內(nèi)鏡醫(yī)生共同合作，根據(jù)病例的具體情況進一步優(yōu)化治療方案。但在所有治療方案中，手術技術至關重要。即使患者接受了NCRT，甚至根治性放化療，外科醫(yī)生的技術和治療理念仍是提高患者生存率的關鍵因素。因此，要治療好食管癌患者，就必須把自己訓練成為一名具備穩(wěn)定技術、積極進取、技能熟練且敢作敢為的外科醫(yī)生。

Ozawa教授：對于職業(yè)發(fā)展，第一點也是最重要的一點是要發(fā)自肺腑地熱愛食管外科事業(yè)，包括其診斷、手術操作，以及對患者的管理。其次，一定要勤勉工作，這一點在剛入職時候尤為重要。因為在職業(yè)初期，你擁有旺盛的精力，能夠積極調動活躍的思維，而這些能教會你如何應對各種難題。最后，一定要有挑戰(zhàn)精神，不斷推進食管外科的發(fā)展。即使是很小的突破，也要堅持將其發(fā)展壯大，努力提高食管癌患者的療效，提高患者的生存預后。

Takeuchi教授：首先，日本由于人口因素限制，食管癌病例數(shù)不多。我們可以把中日的病例結合在一起做研究，這樣就可以構建一個亞洲地區(qū)的食管癌數(shù)據(jù)庫。同時，AEG的發(fā)病率在中日都有增長趨勢，其作為一個傳統(tǒng)意義上的西方國家疾病，通過中日合作，甚至可以建立亞洲地區(qū)數(shù)據(jù)庫來開展相關研究，拿出亞洲證據(jù)。另外，我們可以圍繞新輔助免疫治療和輔助免疫治療，設計和開展前瞻性合作研究。

(以上專業(yè)學術問題采訪內(nèi)容僅代表受訪日本專家的個人觀點)

致謝：衷心感謝筆者在日研修期間接受采訪的所有專家，包括 Yuji Tachimori(日本國立癌癥中心)、Hiroyuki Daiko(日本國立癌癥中心)、Harushi Udagawa(虎之門醫(yī)院)、Masaki Ueno(虎之門醫(yī)院)、Yuko Kitagawa(慶應義塾大學附屬病院)、Masayuki Watanabe(日本癌癥研究會附屬癌研有明醫(yī)院)、Hiroya Takeuchi(浜松醫(yī)科大學附屬病院)、Yasuhiro Shirakawa(岡山大學附屬病院)、Soji Ozawa(東海大學附屬病院)。