巫嘉陵

2019年2月28日，British Medical Journal（BMJ）刊登了一篇關(guān)于中國(guó)卒中的文章，通信作者為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授，文章討論了中國(guó)卒中患病人數(shù)不斷增長(zhǎng)的原因及中國(guó)為降低卒中發(fā)生和改善卒中診療水平而采取的措施[1]。文中提到，卒中是我國(guó)患者最主要的死亡原因，我國(guó)卒中患者的平均年齡為66.4歲，比歐洲患者的平均年齡小了近10歲；約15%的卒中發(fā)生在50歲以下的人群中，導(dǎo)致工作年齡人群的壽命大幅縮短[1]。我國(guó)卒中患者病殘率較高，與未開展有效的早期康復(fù)干預(yù)有關(guān)。本文對(duì)卒中早期康復(fù)基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)證據(jù)進(jìn)行梳理，并對(duì)未來(lái)可能的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行討論。

1 基礎(chǔ)研究與臨床試驗(yàn)

1.1 卒中早期康復(fù)的基礎(chǔ)研究結(jié)論不一 卒中后早期康復(fù)干預(yù)一直是研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，目前的研究在行為學(xué)、組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)水平和分子水平均有不同發(fā)現(xiàn)。動(dòng)物模型研究表明，卒中后24～48 h開始運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與延遲訓(xùn)練或無(wú)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相比，早期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可改善行為學(xué)評(píng)分，并減少腦缺血體積[2-5]。卒中后早期干預(yù)可促進(jìn)樹突芽生增加，但介入干預(yù)時(shí)間存在窗口期[6]。其他研究也發(fā)現(xiàn)卒中后早期運(yùn)動(dòng)（卒中后24～72 h開始）可減少炎性細(xì)胞因子，保護(hù)血腦屏障，減少細(xì)胞凋亡，增加腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子，通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生促進(jìn)空間記憶能力恢復(fù)[4，7-12]。

但也有研究發(fā)現(xiàn)，卒中后過(guò)早進(jìn)行治療可能是有害的。卒中后6～24 h開始運(yùn)動(dòng)干預(yù)導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子增加，而推遲至卒中后3 d再開始相同運(yùn)動(dòng)，炎性細(xì)胞因子則減少[13]。在大鼠缺血性卒中模型中，對(duì)比其在卒中后24 h與第7天開始訓(xùn)練的差異，結(jié)果兩組在行為測(cè)試中表現(xiàn)相似，但卒中后24 h開始訓(xùn)練組的缺血病灶增大[14]。這種缺血病灶的增大，可稱為“剪枝效應(yīng)”，即早期康復(fù)導(dǎo)致死亡的細(xì)胞是本身即將發(fā)生遲發(fā)性壞死的神經(jīng)元，其本身對(duì)預(yù)后影響不大[14]。在大鼠缺血性卒中模型，卒中后立即采用強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)療法，固定健側(cè)前肢，強(qiáng)制使用患肢，會(huì)導(dǎo)致行為學(xué)評(píng)分降低和樹突發(fā)芽減少，提示盡管行為鍛煉能促進(jìn)腦損傷后神經(jīng)生長(zhǎng)，但是在損傷后早期患肢比較脆弱，更容易受到行為壓力的影響[15]。

缺血可誘導(dǎo)神經(jīng)樹突和軸突發(fā)芽，并且該現(xiàn)象主要發(fā)生在病灶周圍皮質(zhì)，其次為遠(yuǎn)隔區(qū)域，大鼠模型顯示卒中后3 d即可檢測(cè)到促進(jìn)突觸芽生的生長(zhǎng)因子信號(hào)，并在7～14 d達(dá)到峰值[16-17]。甲基-CpG-結(jié)合蛋白2（methyl-CpG-binding protein 2，MeCP2）作為新發(fā)現(xiàn)的microRNA靶標(biāo)，可能對(duì)卒中后早期和晚期的結(jié)局起作用，MeCP2是在神經(jīng)元中大量存在的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，參與神經(jīng)元的生長(zhǎng)和成熟[18]。研究表明，與野生型相比，MeCP2基因敲除小鼠的梗死面積明顯更大[19]。遺傳多態(tài)性和差異性基因調(diào)控可能是發(fā)現(xiàn)促進(jìn)功能恢復(fù)的早期生物標(biāo)志物和康復(fù)治療的干預(yù)靶點(diǎn)。

1.2 卒中早期康復(fù)的臨床研究仍需加強(qiáng) 基于以上研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)動(dòng)物模型在卒中后24 h內(nèi)可能是易損期，早期康復(fù)對(duì)腦組織有“傷害”但不影響行為學(xué)表現(xiàn)，在卒中24 h后開始運(yùn)動(dòng)療法是有益的。前期小樣本的臨床研究發(fā)現(xiàn)，卒中急性期適度康復(fù)干預(yù)是安全的，分別于發(fā)病后16 h和21 h開始康復(fù)干預(yù)安全、有效，可以減少住院時(shí)間和并發(fā)癥發(fā)生率[20-21]。2015年Lancet上發(fā)表的卒中后早期康復(fù)Ⅲ（A Very Early Rehabilitation Trial Ⅲ，AVERT Ⅲ）試驗(yàn)，共納入2104例卒中患者，發(fā)現(xiàn)卒中后24 h內(nèi)開始高強(qiáng)度康復(fù)訓(xùn)練與常規(guī)康復(fù)相比，3個(gè)月后的預(yù)后不良[22]。進(jìn)一步進(jìn)行量-效分析發(fā)現(xiàn)，卒中后開始康復(fù)訓(xùn)練每推遲1 h，發(fā)病后3個(gè)月預(yù)后良好（mRS 0～2分）可能性減少1%；康復(fù)訓(xùn)練每增加10～30 min，發(fā)病后3個(gè)月預(yù)后良好可能性增加13%，獨(dú)立行走50米比例增加66%，病死率下降22%，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)展或復(fù)發(fā)減少11%[23]。卒中后早期給予言語(yǔ)治療及鏡像療法干預(yù)可能對(duì)卒中后失語(yǔ)及忽略有效[24-26]。卒中后2周內(nèi)開始強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改善上肢功能，效果持續(xù)3個(gè)月，但3個(gè)月后在運(yùn)動(dòng)功能及電生理參數(shù)上與對(duì)照組無(wú)明顯差異[27]。

盡管AVERT Ⅲ試驗(yàn)為卒中急性期康復(fù)治療提供了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但該項(xiàng)試驗(yàn)納入對(duì)象的臨床特征與我國(guó)卒中患者存在諸多差異：AVERT Ⅲ試驗(yàn)納入的亞裔患者僅占全部卒中患者的12%，平均發(fā)病年齡72歲（比我國(guó)患者平均年齡大10歲），心房顫動(dòng)患者比例占22%（高于我國(guó)患者的12.5%）[22]。卒中后康復(fù)介入的最佳時(shí)間、最佳劑量及最佳治療技術(shù)尚未達(dá)成一致[28]。卒中康復(fù)的臨床研究中，單純強(qiáng)調(diào)康復(fù)介入時(shí)間可能是不足的，而康復(fù)的時(shí)間-量-效關(guān)系應(yīng)是研究的重點(diǎn)。目前，尚不清楚人種、發(fā)病年齡和并發(fā)癥等是否影響卒中急性期康復(fù)方案和療效，因此，我國(guó)盡快開展卒中急性期康復(fù)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)勢(shì)在必行。

2 機(jī)遇與挑戰(zhàn)

2.1 神經(jīng)調(diào)控技術(shù)捷報(bào)頻傳 2018年Nature上發(fā)表了兩篇神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在康復(fù)應(yīng)用中里程碑式的兩項(xiàng)新成果。脊髓損傷后植入脊髓電刺激裝置，并接受康復(fù)訓(xùn)練，可以使患者下肢肌肉產(chǎn)生自主收縮，患者借助助行器，可以在跑步機(jī)上邁開雙腿[29]。對(duì)慢性脊髓損傷下肢癱瘓的患者植入定向硬膜外電刺激（epidural electrical stimulation，EES），治療后患者可以獨(dú)立行走（依靠局部支撐或步行器），并且在沒有EES的情況下恢復(fù)了腿部自主運(yùn)動(dòng)[30]。但該技術(shù)還需要更長(zhǎng)時(shí)間及更大范圍的研究來(lái)明確康復(fù)訓(xùn)練如何與電刺激相互作用以恢復(fù)患者所喪失的運(yùn)動(dòng)功能，并驗(yàn)證這種方法是否可以成功用于損傷類型或損傷持續(xù)時(shí)間不同的患者（包括卒中患者），而且還要對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可改善卒中后患者失語(yǔ)癥、吞咽困難和注意力障礙，卒中后一周內(nèi)接受rTMS可改善患者握力和上肢功能[31-32]。兩周rTMS結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練可提高后循環(huán)卒中患者睜眼狀態(tài)下Tetrax平衡指數(shù)和平衡功能評(píng)分，低頻rTMS通過(guò)抑制大腦皮質(zhì)中央前回運(yùn)動(dòng)區(qū)的異常興奮，提高后循環(huán)卒中患者的平衡功能[33]。卒中后失語(yǔ)的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS可通過(guò)優(yōu)化失語(yǔ)患者雙側(cè)大腦半球語(yǔ)言功能重組模式，改善其語(yǔ)言功能[34]。

神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在卒中康復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用前景廣泛，但其發(fā)揮治療作用的內(nèi)在機(jī)制還未完全闡明，刺激模式及適應(yīng)證還有待進(jìn)一步研究。

2.2 康復(fù)機(jī)器人技術(shù)任重道遠(yuǎn) 系統(tǒng)研究顯示機(jī)器人康復(fù)可提高患者的獨(dú)立步行能力，操作式機(jī)器人的治療成本和效率最具優(yōu)勢(shì)[35]。最新研究顯示，軟體外骨骼機(jī)器人（soft robotic exosuits）可與卒中患者的癱瘓肢體協(xié)同作用，使癱瘓側(cè)踝關(guān)節(jié)背屈的角度增加，并額外產(chǎn)生前進(jìn)動(dòng)力，降低肢體的不對(duì)稱性及行走耗能[36]。卒中后接受康復(fù)機(jī)器人輔助訓(xùn)練可改善患者的日常生活活動(dòng)、手臂功能和手臂肌肉力量[37]。還體現(xiàn)在患者主動(dòng)活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性改善方面[38]。國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的傅利葉M2上肢康復(fù)機(jī)器人聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療，可提高患者上肢的本體感覺、協(xié)調(diào)、運(yùn)動(dòng)功能及患者的生活質(zhì)量[39]。我國(guó)研發(fā)的Fourier X1下肢外骨骼康復(fù)機(jī)器人，是集機(jī)電一體化、人體傳感網(wǎng)絡(luò)、步態(tài)更新等多領(lǐng)域技術(shù)于一體的輔助行走設(shè)備。通過(guò)力反饋技術(shù)，增加人、機(jī)器人和環(huán)境之間的交互性，使機(jī)器具有“觸覺”。

康復(fù)機(jī)器人和其他康復(fù)手段結(jié)合將是這幾年臨床研究的熱點(diǎn)。將人工智能、云計(jì)算、腦-機(jī)接口與機(jī)器人技術(shù)進(jìn)行高度整合及融合，能促進(jìn)康復(fù)機(jī)器人技術(shù)更加智能化和人性化。但仍需要通過(guò)臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證該技術(shù)的效果，并不斷更新迭代，最終支撐傳統(tǒng)康復(fù)醫(yī)學(xué)完成向現(xiàn)代康復(fù)醫(yī)學(xué)的升級(jí)轉(zhuǎn)型。

2.3 遠(yuǎn)程數(shù)字化醫(yī)療和智能診療方興未艾 5G網(wǎng)絡(luò)具有低時(shí)延、大帶寬、切片和邊緣云的特點(diǎn)，通過(guò)智能感知、交互技術(shù)對(duì)遠(yuǎn)程醫(yī)療提供了強(qiáng)大的技術(shù)支持。通過(guò)5G網(wǎng)絡(luò)結(jié)合云計(jì)算大數(shù)據(jù)，利用人工智能技術(shù)實(shí)現(xiàn)康復(fù)診療服務(wù)遠(yuǎn)程化和智能化，提供連續(xù)性醫(yī)聯(lián)體持續(xù)服務(wù)。虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)（virtual reality，VR）和增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)（augmented reality，AR）技術(shù)可以讓患者在沉浸式體驗(yàn)中完成康復(fù)訓(xùn)練，通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程家庭康復(fù)。通過(guò)可穿戴設(shè)備對(duì)卒中患者的力量、耐力、運(yùn)動(dòng)范圍、姿勢(shì)控制、運(yùn)動(dòng)質(zhì)量等進(jìn)行評(píng)估，利用5G網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)傳輸能力，采用人工智能技術(shù)相結(jié)合的智能檢測(cè)，對(duì)卒中患者康復(fù)進(jìn)行診斷和治療干預(yù)。通過(guò)遠(yuǎn)程數(shù)字化醫(yī)療和智能診療可以解決跨地域康復(fù)醫(yī)療資源不均衡、康復(fù)服務(wù)質(zhì)量不一致等問(wèn)題。

數(shù)字化醫(yī)療和智能診療是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，基礎(chǔ)設(shè)備及技術(shù)支持的持續(xù)性，海量診療數(shù)據(jù)的收集、分析和共享，基層醫(yī)生是否具備承接遠(yuǎn)程醫(yī)療的水平與能力，技術(shù)設(shè)備向家庭的延伸及政策性支持等，這些方面仍需繼續(xù)探索解決，未來(lái)仍有很長(zhǎng)的路要走。