盛海燕 張玉秋

（1新鄉(xiāng)醫(yī)學院基礎醫(yī)學院，新鄉(xiāng) 453003；2復旦大學腦科學研究院，上海 200032）

慢性痛是臨床上的一個重大問題，在世界范圍內的發(fā)病率為1%～76%[1]。慢性痛不僅患病率高，而且會對病人造成巨大影響，導致免疫功能減退、飲食模式改變、認知功能受損、應激反應不良，引發(fā)失眠、焦慮、抑郁、自殺等不良后果。慢性痛發(fā)病機制復雜、治療耗時且治療效果不盡人意；當疼痛變得持續(xù)或嚴重時，會影響涉及情緒喚起和認知調節(jié)相關的大腦網絡[2]，這使得慢性痛的治療變得雪上加霜。因此將研究著眼于慢性痛發(fā)生的皮層及亞皮層機制層面，并找到一種方法將這一知識轉化為臨床實踐就顯得至關重要。探究慢性痛過程中相關腦區(qū)在處理疼痛和認知、情感方面之間的關聯性將是未來研究中尤為重要的方面。

大量的來自臨床和臨床前研究發(fā)現，慢性痛可以引起認知障礙和情緒紊亂。但以往的研究報道更多地只是關注疼痛的感覺成分，對慢行痛引發(fā)認知和情感障礙的研究相對較少，相關的綜述性文章更是相當有限。為此，本文系統(tǒng)綜述了慢性痛引起的認知變化（疼痛災難化、注意缺陷、記憶障礙）和情感變化（焦慮、抑郁）及腦結構與功能變化之間的關聯，為進一步深入研究慢性痛引起的認知和情感變化的皮層和亞皮層機制提供重要線索。

一、慢性痛引起的認知變化

許多腦區(qū)和腦網絡參與疼痛的處理過程，同時也參與其他感覺，特別是認知任務的處理過程。Moriarty認為，認知障礙通常與持續(xù)的疼痛經歷有關[3]。這種損傷是日?；顒雍涂祻偷闹饕系K，特別是對于慢性痛人群。許多認知領域都會受到疼痛的負面影響，包括注意力、學習和記憶、信息處理的速度和精神運動能力、執(zhí)行功能[4]。目前關于慢性痛病人認知障礙的機制雖然沒有定論，但有研究認為其發(fā)生可能與神經解剖學的改變和神經化學物質的相互作用有關[4]。下面將圍繞疼痛災難化的臨床研究以及注意缺陷和記憶障礙的臨床、臨床前研究進行綜述。

1.疼痛災難化

慢性痛病人會用更夸張的術語來描述疼痛體驗，包括對疼痛的沉思、對疼痛的放大和/或對疼痛的無助感。臨床研究主要圍繞灰質形態(tài)、靜息狀態(tài)腦功能連接、與刺激相關功能腦區(qū)的激活這三個方面，考量了其與疼痛災難化的關系。

（1）灰質形態(tài)：研究發(fā)現，患有腸易激綜合征的女孩與健康對照組相比，其丘腦、尾狀核、伏隔核、前扣帶皮層(anterior cingulate cortex,ACC)、背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex,dlPFC)的灰質變?。惶弁礊碾y化越嚴重，其雙側丘腦的灰質越薄[5]。Seminowicz 的研究驗證了慢性痛與疼痛災難化之間的關系。研究發(fā)現認知行為療法對改善慢性痛病人疼痛災難化有重要臨床意義。治療后病人雙側dlPFC、后頂葉皮層、ACC、眶額葉皮層、感覺運動皮層和海馬的灰質密度增加，運動輔助區(qū)的灰質密度減少；其中，左側dlPFC和腹外側前額葉皮層、右后頂葉皮層、軀體感覺皮層[包括部分初級(S1)和次級(S2)軀體感覺皮層]、前扣帶回膝部皮層灰質容積的增加與疼痛災難化的降低伴隨發(fā)生[6]。

通過上述臨床研究證明，丘腦和dlPFC的灰質密度與疼痛災難化有密切聯系。盡管有一些證據表明，大腦中涉及軀體感覺、運動和疼痛處理的腦區(qū)的灰質密度與疼痛災難化之間存在負相關，但這種關系尚需進一步的研究來證明。

（2）靜息狀態(tài)腦功能連接：Kucyi等通過對慢性顳下頜關節(jié)紊亂綜合征病人的研究發(fā)現，內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex,mPFC)和雙側后扣帶回皮層/楔前葉、壓后皮層、內側丘腦、以及導水管周圍灰質(periaqueductal gray,PAG)的功能連接與疼痛呈顯著正相關；疼痛程度越明顯的個體，驅動mPFC與雙側后扣帶回皮層/楔前葉的功能連接越緊密[7]。另一方面，Ceko等對纖維肌痛綜合征病人的研究發(fā)現，在年輕組（29～49歲，平均年齡43歲）和老年組（51～60歲，平均年齡55歲）病人中，大腦結構的改變與實驗性疼痛敏感性有關，這種敏感性在老年病人中增加，但在年輕病人中正常。老年病人后扣帶皮層灰質的明顯減少與實驗性疼痛敏感性的增加有關，而年輕病人島葉皮層灰質的增加與較低的疼痛敏感性有關。年輕病人左前島葉與背側ACC的靜息狀態(tài)腦功能連接與疼痛程度呈明顯正相關[8]。作者認為該研究結果支持年輕病人的島葉與重要的疼痛處理區(qū)域—背側ACC功能分離的觀點[8]。

（3）與刺激相關功能腦區(qū)的激活：Loggia等利用MRI，對31名接受視覺提示的纖維肌痛綜合征病人進行了大腦掃描檢測，這些視覺提示預示著中等強度的深層組織疼痛刺激的開始。研究結果表明，疼痛災難化和預期疼痛的大腦活動之間存在負相關，包含在右外側PFC。外側PFC對疼痛的預期介導了災難化和疼痛敏感性之間的聯系。右外側PFC，頂葉和楔前葉腦區(qū)的激活與疼痛呈負相關[9]。

上述臨床研究表明，在大腦中與軀體感覺、運動和認知過程有關的區(qū)域，疼痛的程度和刺激誘發(fā)的腦區(qū)激活之間存在一定的關聯。

2.注意缺陷

既往有大量研究集中于通過注意力來調節(jié)疼痛的過程。注意力調節(jié)在一定程度上可以減輕疼痛，然而慢性痛的發(fā)展也會對注意力產生負面影響。為了研究慢性痛病人是否存在注意力功能的缺陷，Dick等對纖維肌痛綜合征、類風濕性關節(jié)炎及肌肉骨骼痛病人展開了調查，結果顯示三種慢性痛病人均會出現注意力缺陷—認知功能損害，且三組之間無明顯差異[10]。在動物實驗中，Millecamps等采用2,4,6-三硝基苯磺酸灌腸法誘導大鼠結腸炎，通過認知功能損害評估的疼痛行為測試發(fā)現，結腸炎大鼠的注意力下降，但運動活動、對環(huán)境的興趣和記憶編碼沒有改變[11]。即慢性炎癥痛可以引起動物非選擇性、非持續(xù)性注意力的減少。另一項由Pais-Vieira等關于慢性炎癥痛的研究指出，關節(jié)內注射完全弗氏佐劑(Complete Freund's Adjuvant,CFA)引起炎癥性關節(jié)炎，在持續(xù)性疼痛誘導后，動物在任務試驗中出現了更多有關準確性的錯誤和遺漏。即使給予短暫鎮(zhèn)痛藥物后注意力依然持續(xù)受損，表明疼痛刺激引起的注意力分散不是注意力缺失的主要原因，慢性疼痛可能導致了有關注意力的神經生物學機制的永久性改變[12]。同樣地，在神經損傷后，大鼠認知功能也受到了長期影響。Low等研究發(fā)現，在保留性坐骨神經損傷(spared nerve injury,SNI) 6個月后，動物的非選擇性、非持續(xù)性的視覺注意力受損[13]。

以上臨床及臨床前研究均表明，慢性痛會引起注意缺陷的認知障礙，提示注意缺陷的改變至少部分是由慢性痛造成的。

3.記憶障礙

慢性痛對認知的負面影響不僅體現在注意力上，還體現在其他形式的記憶形成上。慢性痛病人中健忘的發(fā)病率約為23.4%。正如Glass所描述的，許多以慢性痛為癥狀的疾病都顯示出記憶障礙，在纖維肌痛綜合征病人中尤為普遍[14]。

動物實驗中，慢性炎癥痛和慢性神經病理性疼痛的動物模型已經被證明在許多方面影響記憶功能。Johnston等發(fā)現當大鼠建立巴甫洛夫恐懼性條件反射后，如果在動物腰背部的皮下注射福爾馬林或者CFA引起持續(xù)性炎癥性疼痛，大鼠的環(huán)境記憶減弱。作者認為持續(xù)的疼痛會損害海馬依賴任務的學習記憶，并可能破壞將經驗編碼為長期記憶的過程[15]。在不可預測結果的替代選項之間進行強制選擇是一項復雜的任務，需要不斷更新與每個選項相關的價值。有關慢性痛影響大鼠決策過程的第一份研究，支持慢性痛可能對與戰(zhàn)略規(guī)劃相關的獎賞—厭惡通路功能產生深遠影響的觀點：患有慢性單關節(jié)炎的動物系統(tǒng)地偏愛較大但回報較少的杠桿。慢性痛導致PFC的形態(tài)和功能發(fā)生變化，這種變化對上述決策功能障礙至關重要[16]。Kodama等通過坐骨神經結扎誘導小鼠慢性神經病理性疼痛，結果發(fā)現機械痛敏小鼠對新奇事物的識別記憶能力受損[17]。這一結果的發(fā)生可能與細胞外甘氨酸濃度降低有關，阻斷甘氨酸轉運體1 (GlyT1)提高細胞外甘氨酸水平是治療慢性痛伴記憶障礙的一種潛在的治療方法[17]。Cardoso-Cruz等通過研究指出當動物最需要記憶的時候，神經損傷使得工作記憶功能受損，這與mPFC成群的放電活動模式的變化有關[18]。

上述實驗表明，慢性炎癥痛和慢性神經病理性疼痛均會導致動物多種形式的記憶障礙。

二、慢性痛引起的情感變化

目前越來越多的研究認為精神障礙與慢性痛有關[1]。例如：焦慮和抑郁。一方面，慢性痛可以引起焦慮抑郁；另一方面，焦慮情緒可以通過調節(jié)疼痛的情緒-動機維度以及認知-評價成分進一步增強疼痛感受，而抑郁則通過對疼痛下行抑制系統(tǒng)的損傷增強疼痛的感覺辨別維度[19]。

1.慢性痛與焦慮

就像疼痛促使人們避免進一步的身體傷害而做出有助于愈合的行為一樣；焦慮也可以被定義為一種情緒狀態(tài)，由交感神經的興奮來維持，交感神經興奮促使個體在直接的物理空間或相對較短的未來時間內做出減少預期危險的行為。

（1）慢性痛引起焦慮：臨床研究發(fā)現，偏頭痛病人出現焦慮的概率是沒有疾患個體的2～3倍；致殘性疼痛往往伴隨更嚴重的焦慮癥狀，病人對治療的反應性更差。

嚙齒類動物足底注射CFA引起慢性炎癥痛伴隨出現焦慮樣表現，動物在曠場中心區(qū)域的運動時間縮短，在高架十字迷宮開臂的探索時間和穿梭次數減少，光照激活前邊緣葉皮層的興奮性神經元對慢性炎癥痛小鼠產生抗焦慮作用[20]。Florent等的研究提示損毀小鼠ACC可以反轉神經病理性疼痛引起的焦慮抑郁樣行為[21]。該作者認為在皮質層面上，慢性痛的感覺成分在功能上與其情感成分（焦慮抑郁）分離，ACC可能是情緒障礙的關鍵中樞，包括慢性痛導致的焦慮抑郁。該研究為ACC與慢性痛引起的焦慮抑郁的直接聯系提供了證據[21]。Mutso等研究了SNI神經性疼痛對小鼠海馬依賴性行為及潛在的細胞和分子變化的影響。結果發(fā)現神經病理性疼痛時嚙齒類動物焦慮水平的增加與海馬形態(tài)的改變有直接關聯[22]。另外，Alba-Delgado等的研究發(fā)現長期的坐骨神經壓迫損傷(chronic constriction injury,CCI)會導致大鼠無法應對壓力環(huán)境，引發(fā)類似焦慮的行為，比與疼痛感知相關的厭惡更強烈。這些行為的發(fā)生與去甲腎上腺素能功能障礙的發(fā)生同步，表現為：藍斑核(locus coeruleus,LC)放電活動增加；酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素轉運體的表達增加；LC內α2型腎上腺素能受體的表達增加和敏感性增強[23]。

（2）慢性痛合并焦慮時的腦變化：臨床研究調查了慢性痛病人焦慮水平和灰質形態(tài)之間的關系。研究發(fā)現纖維肌痛綜合征病人的左前島葉[24]、三叉神經痛病人的丘腦[25]的灰質容積與焦慮水平呈負相關。

與慢性骨盆痛病人相比，腸易激綜合征病人的焦慮水平與左側背內側PFC的靜息態(tài)活動呈顯著正相關[26]。Jensen等通過對纖維肌痛綜合征病人給予認知治療的調查研究顯示，認知治療可以改善焦慮水平并伴隨著病人腹外側PFC /外側眶額葉皮層的激活[27]。Elsenbruch等在腸易激綜合征病人中研究發(fā)現慢性痛引起的焦慮水平與右側ACC中部和前膝部的激活呈正相關[28]。

上述臨床研究揭示了慢性痛病人的焦慮水平與特定腦區(qū)的灰質形態(tài)、靜息態(tài)活動及刺激引起的腦區(qū)激活之間有密切的關系。

2.慢性痛與抑郁

抑郁癥可以被概念化為一種對一個人所處環(huán)境的厭惡感的更全面的概括。在這種情況下，感知或預期的危險反映了一種更為抽象的認知水平，這種認知水平導致了對個人的空間限制（通過社會孤立、減少身體活動和減少動機性行為等方式）。即負面情緒通過抑制行為來減少危險的暴露，促進生存。

（1）慢性痛引起抑郁：Bair等在關于疼痛與抑郁共病的綜述中提到，疼痛病人中出現重度抑郁癥的概率為13%～85%，而疼痛在重度抑郁癥病人中的發(fā)生率為15%～100%。一項來自538名受試者的調查研究發(fā)現，纖維肌痛綜合征病人發(fā)生抑郁的比率高達65.7%[29]。

SNI模型引起慢性坐骨神經損傷后，動物出現抑郁樣行為，Gui等認為該抑郁樣行為的出現與PFC、海馬，伏隔核，杏仁核腦區(qū)及脊髓背角、坐骨神經周圍血漿中上調的IL-1β有關[30]。Hisaoka-Nakashima等的研究發(fā)現部分坐骨神經結扎模型(partial sciatic nerve ligation,PSNL)引起慢性神經性疼痛，小鼠在術后8 w出現抑郁樣行為，動物在強迫游泳實驗中不動時間明顯延長[31]。作者認為抑郁樣行為的出現可能與高遷移率組box 1蛋白(HMGB1)有關，抑制HMGB1依賴的小膠質細胞的活化可能是治療與神經性疼痛相關抑郁癥的一種策略[31]。Li等認為在CCI模型中，外側僵核(lateral habenular nucleus,LHb)可能通過影響中縫背核(dorsal raphe nucleus,DRN)中5-HT神經元的活性而在慢性痛相關抑郁中發(fā)揮作用[32]。此外，作者發(fā)現LHb-DRN通路活性的增加是疼痛和抑郁共同的神經生物學機制，這可能是疼痛和抑郁共存的一個原因[32]。

基礎研究中，除了神經病理性疼痛模型以外，在慢性炎癥痛的嚙齒類動物中也觀察到抑郁樣行為與慢性痛伴隨發(fā)生的現象。足底注射CFA引起慢性炎癥痛的動物在強迫游泳測試中的不動時間增加，表現出抑郁樣行為[33]。Alexander等觀察到安帕金(AMPAkines)可以有效改善由CFA引起的動物在強迫游泳中不動時間增加的抑郁樣行為[34]，提示AMPA型谷氨酸受體在慢性痛導致的抑郁樣紊亂中有重要作用。

（2）慢性痛合并抑郁時的腦變化：我國學者謝曉燕等認為，疼痛和抑郁涉及到許多大腦區(qū)域，這些腦區(qū)除了擁有相鄰的解剖學位置外，還在疼痛和抑郁的發(fā)生發(fā)展中被共同激活，比如：島葉、前額葉皮層、前扣帶回、伏隔核、杏仁核和海馬[35]。Gupta等發(fā)現慢性骨盆痛病人的抑郁癥狀與右側楔前葉的靜息態(tài)活動呈顯著正相關[26]。而另一項來自于Cifre等的臨床研究提示纖維肌痛綜合征病人抑郁癥狀與PAG和丘腦、ACC的靜息腦網絡連接呈顯著負相關[36]。有研究觀察了與抑郁癥狀相關的實驗性疼痛誘導反應中，與刺激相關的大腦激活情況：Elsenbruch等通過對腸易激綜合征病人的研究發(fā)現，抑郁評分與擴張刺激導致的PFC和小腦的激活呈正相關[37]。

盡管還沒有直接證據支持慢性痛病人的抑郁水平與特定腦區(qū)的灰質形態(tài)有聯系，但上述臨床研究已經揭示了慢性痛病人的抑郁水平與特定腦區(qū)的靜息腦網絡連接及刺激引起的腦區(qū)激活有密切關系。

三、總結和展望

綜上所述，已經有大量的臨床和臨床前研究證明慢性痛可以引起認知障礙和情緒紊亂。這些認知和情感因素的變化與慢性痛時特定腦區(qū)的變化密切相關，可以由慢性痛的原始病因所導致，也可以由慢性痛的持續(xù)經歷所造成。慢性痛伴發(fā)的認知或情感障礙一方面會對疼痛病人的生活質量產生負面影響，另一方面會進一步加重慢性痛病人的感覺異常。因此，臨床治療不僅要減輕慢性痛的感覺癥狀，而且要改善伴隨疾病出現的認知或情感障礙。

揭示和探索慢性痛引起的認知和情感變化的皮層及亞皮層機制，并將其與臨床相結合，這條道路依舊任重而道遠。