張妮瀟 華偉

心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)有反應(yīng)的評價標準包括NYHA心功能分級改善至少1級、左室收縮末容積(LVESV)減少≥15%、左室射血分數(shù)(LVEF)增加≥10%、6 min步行距離(6MWD)增加>10%、未因心力衰竭(簡稱心衰)再住院或心臟移植等[1-2]。盡管CRT植入指征篩選嚴格，仍有高達30%患者未達到預(yù)期臨床效果，因此，術(shù)前準確預(yù)測CRT優(yōu)化效果對于心衰患者選擇恰當治療方案具有重要意義。心電圖檢查方便、經(jīng)濟，資料獲取相對容易，一些國內(nèi)外研究已將其作為CRT反應(yīng)效果臨床試驗的預(yù)測指標，筆者將近幾年研究作一綜述。

1 PR間期

基線PR間期作為預(yù)測因子判斷CRT反應(yīng)性的研究相對較少，PR間期延長的標準有所不同。MADIT-CRT研究篩選植入帶有除顫功能CRT(CRT-D)的非左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)、寬QRS患者，在PR間期≥230 ms患者中，與植入埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)患者相比，CRT-D治療可顯著降低73%心衰/死亡風(fēng)險和81%全因死亡風(fēng)險；在PR間期<230 ms患者中，CRT-D植入未見獲益，甚至有使全因死亡風(fēng)險增加1倍的趨勢[3]。此觀察結(jié)果說明基線PR間期是非LBBB、輕度心衰及合并寬QRS波群患者發(fā)生心血管事件的預(yù)測因子。同時，基線PR間期對于有利預(yù)后及不良預(yù)后的這種強有力的雙向預(yù)測價值也提示在非LBBB患者中，伴PR間期延長的患者植入CRT-D獲益的主要原因可能并不在于糾正左室失同步，更可能是得益于生理性房室順序型起搏恢復(fù)，左室舒張期充盈增加及心室收縮前二尖瓣返流減少[3]。

小樣本回顧性研究分析體表12導(dǎo)聯(lián)心電圖指標與CRT超反應(yīng)的關(guān)系，連續(xù)入選2008年2月至2012年11月植入CRT的患者，入選標準是QRS波時限≥ 120 ms、紐約心功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級、優(yōu)化藥物治療無效，以及LVEF≤0.35，排除標準是電極移位、雙心室起搏比例低于90%。研究者最終納入101例患者，其中32例在隨訪12個月后發(fā)生超反應(yīng)，CRT超反應(yīng)者與無反應(yīng)者相比，基線PR間期無顯著差異，單因素Logistic回歸分析顯示PR間期(每10 ms)不是CRT超反應(yīng)的獨立預(yù)測因素(P=0.710)[4]。Lee 等[5]根據(jù)PR間期截點值200 ms將403例植入CRT-P/-D患者分為兩組，觀察指標包括CRT反應(yīng)性及全因死亡，結(jié)果顯示PR間期延長是CRT反應(yīng)不佳的獨立預(yù)測因子，但與生存獲益無顯著相關(guān)性。然而，F(xiàn)reidman 等[6]根據(jù)PR間期截點值230 ms將26 451例CRT-D患者分為兩組，隨訪中位值34個月，結(jié)果顯示PR≥230 ms增加隨訪期內(nèi)心衰或死亡風(fēng)險。

此外，對于LBBB或非LBBB患者的臨床獲益也存在爭議。Rickard等[7]納入472例合格患者，入選標準是LVEF≤0.35、QRS波時限≥120 ms、有美國社保的患者，排除標準是持續(xù)性心房顫動(簡稱房顫)或術(shù)前起搏心律的患者，觀察死亡、心臟移植、左室輔助裝置等復(fù)合終點事件發(fā)生，結(jié)果顯示PR間期延長(≥200 ms)可預(yù)測LBBB患者不良預(yù)后，但與非LBBB患者預(yù)后無相關(guān)性。PR間期可能影響CRT患者預(yù)后的原因尚不明確。對于自身PR間期延長而影響到心室舒張期充盈和二尖瓣返流的患者，CRT治療是有效的；而對于本身就存在心房內(nèi)傳導(dǎo)延遲需要延長PR間期的患者，人為縮短PR間期反而可能會損害心功能。PR間期延長可能意味著右束支傳導(dǎo)阻滯，故影響CRT治療效果。非LBBB患者在該研究中僅占40%，對于此類患者PR間期延長預(yù)測結(jié)局事件的效力欠缺，而且目前指南已明確指出LBBB合并寬QRS波群對CRT的反應(yīng)性優(yōu)于非LBBB患者，所以比較PR間期延長對于LBBB患者和非LBBB患者植入CRT后的影響暫時沒有進一步討論的價值。

2 QRS波時限及形態(tài)

CRT對于慢性心衰患者主要解決的是LBBB的問題，右束支傳導(dǎo)阻滯及右室內(nèi)傳導(dǎo)速度減慢同樣可以引起QRS波時限延長，對于此類患者CRT治療效果不明確。QRS波時限及形態(tài)在一定程度上可以提示LBBB。有研究表明CRT超反應(yīng)患者術(shù)后QRS波時限較短，較術(shù)前QRS波時限明顯縮短，CRT植入術(shù)后QRS波時限及相對QRS波時限縮短是CRT超反應(yīng)的獨立預(yù)測因子[4]。目前指南認為QRS波群是CRT治療有反應(yīng)的重要預(yù)測因子，也是CRT植入適應(yīng)證重要入選標準之一。但也有部分CRT患者的QRS波時限并未縮短，心功能也能得到改善[8]。

周夢垚等[9]入選51例CRT(D)患者，隨訪至少6個月后觀察心電圖對CRT反應(yīng)性的預(yù)測價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRT反應(yīng)組碎裂QRS波(fQRS)明顯少于無反應(yīng)組，QRS波時限明顯短于無反應(yīng)組，QRS波時限可以預(yù)測CRT反應(yīng)性，最佳截點值是125 ms。部分CRT術(shù)后無反應(yīng)的患者同樣存在LBBB[10]。既往研究中經(jīng)典完全性LBBB(CLBBB)的診斷標準是QRS波時限>120 ms、V1導(dǎo)聯(lián)呈QS或rS型，I導(dǎo)聯(lián)或V6導(dǎo)聯(lián)寬大R波且無Q波[11]。即使按照這樣的標準篩選患者，仍有部分CLBBB患者對CRT治療反應(yīng)效果不佳，這是因為約30%的“CLBBB”患者實際上并不存在真正的CLBBB，而是僅有左室擴大和/或不完全性LBBB[12]，這表明在傳統(tǒng)標準診斷下的CLBBB并不能完全代表心臟機械收縮不同步。因此，我們需要重新評估左室收縮不同步及CLBBB的診斷標準。國外學(xué)者Strauss等[13- 14]首次提出“真性LBBB”的概念，來表示左束支完全喪失傳導(dǎo)功能。新標準在原有診斷標準基礎(chǔ)上增加的內(nèi)容包括V1導(dǎo)聯(lián)終末有負向成分，QRS波時限男性≥140 ms/女性≥130 ms，V1、V2、V5、V6、I和/或aVL導(dǎo)聯(lián)中至少有2個導(dǎo)聯(lián)QRS波中部有切跡或含混不清。陳欣等[15]將357例符合傳統(tǒng)LBBB的患者分為真性LBBB組和非真性LBBB組，統(tǒng)計比較基線資料的差異，結(jié)果與非真性LBBB組相比，真性LBBB組年齡、臨床診斷心衰的比例及LVEF<0.35的比例更高。Iiya等[16]回顧性分析行半導(dǎo)體SPECT檢查的41例真性CLBBB患者與53例經(jīng)典CLBBB患者，比較2組間左室同步性的差異，結(jié)果顯示真性CLBBB患者左室同步性較差，但二組在LVEF、左室舒張末容積、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)上無顯著差異。多因素回歸分析顯示真性CLBBB、LVEF及左室舒張末容積均是左室不同步的獨立預(yù)測因子(P<0.05)。簡立國等[17]根據(jù)真性CLBBB、經(jīng)典CLBBB和非特異性室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯(IVCD)的診斷標準，將52例接受CRT治療的慢性心衰患者分為3組，比較三組基線臨床資料、隨訪6個月患者的LVEDD、LVEF及紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級和6MWT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個月，真性CLBBB組LVEDD及NYHA心功能分級最低，而LVEF和6MWT最高(P均<0.05)。同樣地，Hadjis等[12]將231例植入CRT的慢性心衰患者分為真性LBBB、經(jīng)典LBBB和非LBBB組，平均隨訪44個月后發(fā)現(xiàn)真性LBBB組QRS時限縮窄最明顯，LVEF明顯增加，和經(jīng)典LBBB相比，真性LBBB的患者死亡風(fēng)險明顯降低(OR0.49, 95%CI0.24～0.99;P=0.046)。然而，Garcia-Seara等[18]將198例LBBB植入CRT患者分為非真性LBBB組和真性LBBB組，平均隨訪5.5年，觀察CRT反應(yīng)性(左室收縮末容積減少≥15%或者LVEF增加≥5%)和死亡事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)真性LBBB組有較好的反應(yīng)趨勢，其死亡風(fēng)險較非真性LBBB有降低趨勢(HR0.55，95%CI0.22～1.15,P=0.084),心衰住院風(fēng)險明顯低于非真性LBBB組(HR0.45，95%CI0.21～0.90，P=0.029)。

van Stipdonk等[19]回顧性分析1 492例CRT患者基線LBBB形態(tài)、QRS波時限和QRS波面積與全因死亡、心臟移植及左室輔助裝置植入的關(guān)系，平均隨訪3.4年發(fā)現(xiàn)QRS波面積能更好預(yù)測事件及心臟超聲下的CRT反應(yīng)，無論患者有無LBBB、是否QRS時限≥150 ms。文中QRS波面積需要通過提取心電圖文檔中的原始數(shù)字信號，利用定制的Matlab軟件將標準12導(dǎo)聯(lián)心電圖信號轉(zhuǎn)換成3個正交的心電向量(X、Y、Z)，分別計算每個向量曲線下區(qū)域面積QRS面積，X、 QRS面積，Y和QRS面積，Z，計算公式是QRS面積=(QRS面積，X2+ QRS面積，Y2+QRS面積，Z2)1/2。

慢性心衰與心室重構(gòu)相互關(guān)聯(lián)，這類患者的心肌存在不同程度凋亡，纖維結(jié)締組織增生，導(dǎo)致心肌瘢痕發(fā)生。Selvester QRS積分系統(tǒng)是一種利用心電圖指標來評估心肌梗死后心肌瘢痕量的有效方法，通過計算Ⅰ、Ⅱ、aVL、aVF和V1～V6導(dǎo)聯(lián)Q波、R波持續(xù)時間，Q波、R波、S波振幅以及R波/Q波和R波/S波比率，按照評分標準累計疊加，每一分代表3%的左室心肌瘢痕面積，總分為32分[20]。有研究將其用于評估CRT患者臨床預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均隨訪2.4年后，在CRT-D患者中，調(diào)整混雜因素后QRS評分高不是心衰和死亡的獨立預(yù)測因素，但在LBBB亞組中，QRS積分和心衰、死亡顯著相關(guān)。然而不管是CRT-D組或是LBBB亞組，QRS積分和LVEF緩慢增加、LVESV緩慢縮小明顯相關(guān)，無論是否調(diào)整混雜變量[20]。

另一個可以反映心肌纖維化或心肌瘢痕的指標則是fQRS，其與心肌瘢痕、冠狀動脈慢血流、早期心功能不全及CRT反應(yīng)性均有相關(guān)性[21-22]。國外有一項研究根據(jù)有無fQRS將65例CRT心衰患者分成兩組，比較CRT術(shù)后反應(yīng)性，無fQRS組CRT反應(yīng)性較好，無fQRS是CRT有反應(yīng)的獨立預(yù)測因素(OR：4.553，95%CI：1.345～15.418，P=0.015)，研究者認為fQRS或許可以幫助篩選適合CRT植入的患者[23]。更有研究深入分析fQRS波中碎裂波(f-QRS)時限、碎裂波時限/QRS波時限(f-QRS/t-QRS)比值及Q波至fQRS波起始時限(Q-f間期)對CRT反應(yīng)性的影響，研究納入38例伴有fQRS波的非缺血性擴張型心肌病(簡稱擴心病)植入CRT患者，觀察CRT反應(yīng)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRT無反應(yīng)患者f-QRS時限較長、f-QRS/t-QRS比值較高、Q-f間期較短，在多因素分析中Q-f間期是CRT反應(yīng)性的獨立預(yù)測因素，預(yù)測的最佳截點值為32.5 ms，敏感度和特異度分別為83.3%和85.7%[24]。Basaran等[25]納入20例非缺血性心肌病、竇性心律(簡稱竇律)和窄QRS波患者，分析fQRS波和晚期軋增強(LGE)、心室收縮不同步的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在非缺血性心肌病伴窄QRS波患者中，f-QRS與心室內(nèi)收縮不同步和內(nèi)膜下心肌纖維化有關(guān)。然而Ahn等[26]分析190例心肌梗死患者的fQRS波和造影劑延遲強化心臟核磁共振(DE-CMRI)檢查的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)fQRS波診斷LGE的靈敏度和特異度分別是66.7%、40.0%，而受試者工作曲線下面積是0.53，結(jié)果說明fQRS波診斷心肌透壁損傷的效力欠佳。所以說，fQRS波可能并不能總是代表心肌纖維化，但總能代表心室不同步。短Q-f間期的原因可能是近端傳導(dǎo)通路周圍心肌纖維化或者收縮不同步(例如在左室前壁)，因此可能不能被CRT糾正；相反，長Q-f間期可能是因為遠端傳導(dǎo)通路纖維化或電不同步(如在左室側(cè)壁)，CRT的左室電極起搏最優(yōu)部位恰好位于左室側(cè)壁或側(cè)后壁，這種不同步可能對CRT治療有反應(yīng)。這與LBBB心室肌激動模式相似，即QRS波前40 ms為右室激動部分，剩下的則是左室激動部分[24]。

3 心臟基本節(jié)律

房顫和心衰往往同時存在，房顫的發(fā)生可加重心衰進程，增加患者的死亡率。CRT患者臨床預(yù)后的改善得益于竇律下通過起搏雙心室提高雙心室收縮同步性。CRT患者合并快房顫時，因為心房、心室失同步及心室率快于CRT設(shè)定的基礎(chǔ)頻率，所以雙心室起搏比例(BIVP%)減少[27]。Boriani等[27]隨訪1 404例基線為竇律、無持續(xù)性房顫病史的CRT患者，觀察房顫發(fā)生率、房顫心室率及BIVP%，中位隨訪18個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)生率為32%，年齡和未控制的心室率是心衰住院及死亡的獨立危險因素；BIVP%和心室率呈負相關(guān)；持續(xù)性或永久性房顫、未控制的心室率均可以預(yù)測BIVP%<95%。然而，Himmel等[28]納入276例CRT患者，隨訪(12±3)個月，結(jié)果顯示1年后房顫藥物控制組的BIVP%較竇律組和房顫房室結(jié)消融組低10%，但是臨床預(yù)后并沒有顯著差異。2019年發(fā)表的一篇meta分析匯總最開始至2017年8月30日發(fā)表的相關(guān)文章，薈萃后發(fā)現(xiàn)房顫會降低CRT治療效果，但是進行房室結(jié)消融的房顫患者可以從CRT中獲益[29]。華偉等[30]觀察8例成功行房室結(jié)消融的房顫患者植入CRT的反應(yīng)效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者LVEF增加、二尖瓣返流明顯減少，臨床癥狀明顯改善。

4 其他心電圖指標

現(xiàn)在也有研究推薦采用其他的心電圖分析方法預(yù)測CRT反應(yīng)性，但是這些方法僅用在少數(shù)患者，未被納入指南廣泛接受。國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)CRT反應(yīng)組患者QTc間期、TpTe間期均短于無反應(yīng)組，術(shù)后24 h QTc間期明顯縮短及術(shù)后24 h TpTe間期明顯縮短是患者對CRT有反應(yīng)的獨立預(yù)測因素[10]。Yu等[1]分析227例CRT患者心電圖與CRT反應(yīng)性的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)較短的TpTe/QTc可以預(yù)測CRT無反應(yīng)降低，但TpTe與CRT無反應(yīng)沒有明顯統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，因此TpTe/QTc對于CRT反應(yīng)性的預(yù)測作用可能很大程度上取決于QTc間期。雙心室起搏的典型心電圖表現(xiàn)為V1導(dǎo)聯(lián)顯著R波及電軸右偏，反之通過這種波形可預(yù)測最佳CRT起搏，張亮琳等[31]研究213例患者CRT植入后起搏心電圖RV1SI波型(V1導(dǎo)聯(lián)R波，I導(dǎo)聯(lián)S波)與1年內(nèi)全因死亡、非計劃入院、左室輔助裝置植入和心臟移植等主要臨床終點事件的關(guān)系，結(jié)果顯示術(shù)后出現(xiàn)RV1SI波型的患者發(fā)生主要終點事件的可能性明顯減小，可協(xié)助指導(dǎo)CRT治療。同樣地，V6導(dǎo)聯(lián)更高的R波振幅、更大的R/S比值及更大的(SV1+RV6)-(SV6+RV1)計算值可以預(yù)測CRT有反應(yīng)，無論是針對LBBB患者或非LBBB患者[11]。T波電交替(TWA)是指在規(guī)律心律時，體表心電圖上T波形態(tài)、極性和振幅逐搏交替變化，是心肌電學(xué)不穩(wěn)定的標志，受CRT起搏的影響。Nayyar等[32]納入40例CRT患者，排除房室傳導(dǎo)阻滯依賴心室起搏的患者、1個月內(nèi)發(fā)生急性冠脈事件的患者和失代償性心衰的患者，在CRT植入后前3個月內(nèi)(后2個月作為基線觀察時間段)以及之后至少隨訪6個月后，通過體外程控起搏模式依次為AAI、DDD-CRT，起搏頻率依次設(shè)定為100、110和120次/分，分別持續(xù)3 min，2種模式交替間有5 min自身心律恢復(fù)期，觀察基線和隨訪期兩種模式下不同起搏頻率時TWA振幅、持續(xù)時間及負荷情況，研究者發(fā)現(xiàn)相對于基線AAI模式下的TWA，基線和隨訪DDD-CRT起搏時，TWA峰值振幅均減小、最長的TWA持續(xù)時間均縮短、TWA峰值負荷均降低；隨訪期間71%的患者對CRT有反應(yīng)，只有對CRT有反應(yīng)的患者存在DDD-CRT起搏模式下基線和隨訪期的TWA降低，這種CRT導(dǎo)致的電學(xué)改變可作為CRT臨床反應(yīng)的預(yù)測因子。

5 小結(jié)

綜上所述，越來越多研究著力于探討CRT無反應(yīng)患者的篩選，心電圖是簡便、價廉、易獲取的臨床資料，且一些心電圖指標已被證實是CRT反應(yīng)性的有力預(yù)測因子，如QRS波時限、fQRS波、LBBB等，更多的心電圖指標及心電圖積分方法需要臨床研究予以探索。重視及普及心電圖心電參數(shù)的識別對個體患者進行合適、正確的臨床決策起重要作用。