趙晨薇，張俊芳，吳云成

卒中預(yù)防一直以來(lái)都是一項(xiàng)社會(huì)性的醫(yī)學(xué)難題，對(duì)易感患者的發(fā)現(xiàn)和預(yù)防在其中占據(jù)著重要地位?；蚺c卒中發(fā)生密切相關(guān)，卒中家族史是卒中的危險(xiǎn)因素之一[1]。卒中與基因相關(guān)的發(fā)病機(jī)制分為幾種：①特定的單基因病以卒中為主要表現(xiàn)，如伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)；②單基因病造成了多種系統(tǒng)的損傷，卒中只是其中的表現(xiàn)之一，如鐮狀細(xì)胞病；③與卒中危險(xiǎn)因素相關(guān)的基因也間接與卒中發(fā)生相關(guān)[2]；④許多的基因位點(diǎn)多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)與卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

本文對(duì)卒中的遺傳相關(guān)因素研究進(jìn)展進(jìn)行介紹，其中，卒中單基因病如CADASIL和伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）已有許多綜述做了詳細(xì)介紹，在這里不做贅述[3-4]。

1 鐮狀細(xì)胞貧血

鐮狀細(xì)胞性貧血是一種常染色體顯性遺傳性血紅蛋白病，因血紅蛋白β-肽鏈第6位氨基酸谷氨酸被纈氨酸所代替，構(gòu)成鐮狀血紅蛋白，取代了正常血紅蛋白而致病。鐮狀細(xì)胞性貧血與卒中發(fā)生密切相關(guān)，紅細(xì)胞的多形性導(dǎo)致了小血管的堵塞和鐮狀細(xì)胞相關(guān)動(dòng)脈?。ㄈ鐭熿F?。5-6]。既往認(rèn)為鐮狀細(xì)胞病與兒童卒中密切相關(guān)，發(fā)生率達(dá)6%，而且如果不治療，反復(fù)發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)90%[7]。對(duì)于成人，鐮狀細(xì)胞性貧血相關(guān)卒中以多發(fā)性靜息性梗死（silent infarcts)為最常見的表現(xiàn)，長(zhǎng)期的病灶積累會(huì)損害患者認(rèn)知功能[8]。

2 Fabry病

Fabry病是X染色體連鎖遺傳性疾病。位于Xq22位點(diǎn)α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase A，GLA）基因突變導(dǎo)致溶酶體α-半乳糖苷酶A功能缺陷，從而導(dǎo)致鞘糖脂GB3在血管內(nèi)皮沉積，造成皮膚、眼、神經(jīng)系統(tǒng)等全身性損害，可同時(shí)累及腦部大小血管[9]。一項(xiàng)Fabry病預(yù)后調(diào)查顯示，25～44歲的男性Fabry病患者發(fā)生卒中的概率是普通人群的12倍[10]。針對(duì)Fabry病，以α-半乳糖苷酶A為代表的酶替代療法（enzyme replacement therapy，ERT）在近些年取得了顯著成果，ERT在疼痛、心臟和腎臟疾病方面的顯著療效已被證實(shí)，尤其是在治療開始時(shí)，部分血管損傷甚至是可逆的[11]。但這種療法在預(yù)防卒中和其他腦血管異常方面的作用還有待觀察。

3 遺傳性膠原蛋白病

遺傳性膠原蛋白病可以累及多系統(tǒng)組織，其中包括腦血管。COL4A1和COL4A2基因均位于編碼Ⅳ型膠原的染色體13q34上。Ⅳ型膠原是全身血管和器官中基底膜的成分。病理生理學(xué)上認(rèn)為，這兩個(gè)基因的突變致病原理可能是細(xì)胞內(nèi)膠原積累和胞外膠原沉積，從而導(dǎo)致腦小血管脆裂易碎[12]。遺傳性膠原蛋白病的腦血管的表現(xiàn)包括：小血管的狹窄、閉塞，動(dòng)脈瘤，動(dòng)脈擴(kuò)張。這些血管病理變化可能導(dǎo)致缺血性或出血性腦血管病、腦白質(zhì)病以及視網(wǎng)膜動(dòng)脈扭曲等[13]。其他的遺傳性膠原蛋白病，例如馬方綜合征與血管脆性相關(guān)，被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈夾層的原因之一。

在一項(xiàng)回顧性研究中，Silvia Lanfranconi等[14]報(bào)道了52例COL4A1基因突變攜帶者，其中9例有卒中病史（17.3%），3例為缺血性卒中，其余6例為出血性疾病，平均發(fā)病年齡為36.1歲。COL4A1基因突變常導(dǎo)致家族性腦穿通、嬰兒偏癱、腦小血管病和出血性卒中。在成人中，以遺傳性血管病變?yōu)樘卣鞯哪I病、動(dòng)脈瘤和肌肉痙攣綜合征（hereditary angiopathy with nephropathy，aneurysm，and muscle cramps，HANAC）也與COL4A1基因中的特異性甘氨酸突變有關(guān)[15]。

4 高同型半胱氨酸血癥

20世紀(jì)60年代，在一些患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了同型半胱氨酸的血漿水平異常高，與此同時(shí)這些人在很小的年紀(jì)就出現(xiàn)了靜脈和動(dòng)脈血栓的癥狀，對(duì)這些患兒的檢測(cè)都展示出不同程度的動(dòng)脈粥樣硬化以及高凝狀態(tài)的特征?；诖耍琄.S.McCully教授[16]提出高Hcy血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此后流行病學(xué)研究表明，Hcy代謝異常的高水平往往是由遺傳性基因突變導(dǎo)致的Hcy代謝不良所引起的，常見的導(dǎo)致單純型高同型半胱氨酸血癥的基因突變疾病有亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷病、胱硫醚-β-合成酶缺陷病等。同型半胱氨酸的血漿高水平往往與卒中也有著密切聯(lián)系。血漿高同型半胱氨酸在許多研究中被證實(shí)與卒中的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)，在其與缺血性卒中亞型的關(guān)聯(lián)性的研究中發(fā)現(xiàn)，Hcy可能通過(guò)參與顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的大動(dòng)脈狹窄增加了缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[17]。因此，通過(guò)改善血漿Hcy水平來(lái)防止缺血性卒中和動(dòng)脈粥樣硬化目前已成為卒中臨床研究的思路之一，但有研究表明通過(guò)補(bǔ)充劑葉酸和維生素B12來(lái)降低Hcy水平并未降低卒中的發(fā)病率[18]。

5 基因位點(diǎn)多態(tài)性與卒中

隨著技術(shù)的進(jìn)展，例如GWAS促進(jìn)了卒中基因危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn)[19]。2012年一項(xiàng)基于歐洲血統(tǒng)的GWAS薈萃分析對(duì)比了12 000例缺血性卒中患者與60 000例對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)了3個(gè)基因位點(diǎn)：PITX2，ZFHX3和HDAC9與缺血性卒中發(fā)生顯著相關(guān)。其中PITX2和ZFHX3是心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素，與心源性卒中相關(guān)；HDAC9與大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中相關(guān)[20]。另外，2013年的一項(xiàng)歐洲GWAS基因研究發(fā)現(xiàn)ABO基因與卒中相關(guān)[21]。另有一項(xiàng)系統(tǒng)性薈萃分析認(rèn)為，APOE等位基因epsilon 2攜帶狀態(tài)與缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[22]。2016年對(duì)于12項(xiàng)GWAS研究的薈萃分析再一次證實(shí)了PITX2、ZFHX3、HDAC9、ABO位點(diǎn)與卒中的相關(guān)性。最近的一項(xiàng)GWAS研究共總結(jié)了214個(gè)基因位點(diǎn)，其中包括120個(gè)與卒中相關(guān)位點(diǎn)；62個(gè)與卒中危險(xiǎn)因素相關(guān)[23]。

影響卒中的遺傳性因素很多，目前的研究?jī)H僅發(fā)現(xiàn)其冰山一角，并且這些遺傳性因素與卒中之間的聯(lián)系仍需要進(jìn)一步探索，以辨明其與卒中之間的關(guān)聯(lián)是原因還是結(jié)果，這要求進(jìn)行更深入且全面的基因關(guān)聯(lián)研究與跨組學(xué)關(guān)聯(lián)分析。此外，國(guó)內(nèi)對(duì)于此方向的研究由于遺傳數(shù)據(jù)的匱乏，導(dǎo)致GWAS的掣肘，進(jìn)而導(dǎo)致相應(yīng)研究的產(chǎn)出較少。由于人種差異，將歐美國(guó)家的研究結(jié)果直接應(yīng)用于亞洲人群不妥當(dāng)，需要建立屬于自己的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，因此目前亟待建立健全屬于中國(guó)地區(qū)及東亞人口的卒中遺傳相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)并實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)資源的跨平臺(tái)調(diào)動(dòng)與共享。對(duì)遺傳因素相關(guān)卒中的深入研究，有助于更加深入了解卒中發(fā)病機(jī)制，也為臨床診療帶來(lái)個(gè)體預(yù)防和精準(zhǔn)治療的新思路。

【點(diǎn)睛】除了單基因病變所致的卒中癥狀外，目前的研究發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的基因位點(diǎn)也與卒中或卒中危險(xiǎn)因素相關(guān)，上述因素可通過(guò)直接、間接及互相作用影響著人群的卒中易患性。