王麗嬌，范鷹

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院老年病科，哈爾濱 150001)

氧化應激是指機體受各種內外環(huán)境有害刺激時，機體或細胞內氧自由基的產生與清除失衡，細胞內活性氧生成速度大于清除速度，致使活性氧在體內大量蓄積，從而打破了氧化與抗氧化平衡，對核酸、蛋白質和脂質產生損傷，破壞了細胞的正常功能。鐵作為人體必需的一種微量元素，可作為催化劑參與機體活性氧的產生，使機體處于氧化應激狀態(tài)，并參與癌癥、炎癥、動脈硬化等多種疾病的發(fā)生[1]。

1 鐵氧化應激

鐵主要通過胃腸道吸收，并在十二指腸上皮細胞中以3種形式存在，即游離二價鐵、三價鐵及血紅素鐵。三價鐵首先由十二指腸細胞色素b還原為二價鐵，然后通過二價金屬轉運體-1轉運至腸細胞的頂膜。血紅素鐵通過血紅素載體蛋白1被吸收，隨后被血紅素氧合酶1降解以釋放出鐵。所吸收的鐵構成腸細胞的不穩(wěn)定鐵池，既可以儲存在鐵蛋白中，也可以借助鐵轉運蛋白穿過基底外側膜運輸，通過銅藍蛋白將二價鐵氧化成三價鐵。三價鐵最終與血漿轉鐵蛋白結合，在血漿轉鐵蛋白與轉鐵蛋白受體1復合物結合后，傳遞到不同的組織[2]。當體內鐵超載時，過多的鐵一部分可生成鐵蛋白(重鏈鐵蛋白和輕鏈鐵蛋白)，另一部分可通過Fenton反應產生大量的活性氧(超氧陰離子、羥自由基及過氧化氫)，其中羥自由基的活性最強，可使機體處于氧化應激狀態(tài)，并可能參與動脈硬化[3]、脂質過氧化、蛋白質破壞及內皮細胞凋亡的產生和進展。研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化斑塊中氧化還原型鐵的出現(xiàn)及斑塊中重鏈鐵蛋白和輕鏈鐵蛋白的高水平表達間接證明了動脈硬化與鐵超載有關[4]。同時研究表明，糖尿病患者的鐵蛋白水平存在明顯升高現(xiàn)象[5]，而在慢性并發(fā)癥(心臟血管、腦血管、腎臟血管及視網膜血管病變等)患者中升高的現(xiàn)象最為明顯[4]，證實鐵超載時對血管性疾病有一定危害。

2 顱腦鐵代謝

正常情況下，鐵進入顱腦是通過循環(huán)中的轉鐵蛋白與位于腦內皮細胞頂膜的轉鐵蛋白受體1結合后以細胞溶膠或受體介導的內吞模型進入大腦?？拷X內皮細胞頂膜的星形膠質細胞可釋放低分子化合物，如抗壞血酸鹽、檸檬酸等，結合從腦內皮細胞頂膜釋放出來的鐵，增加大腦的非轉鐵結合鐵池。顱內的鐵既可以儲存在鐵蛋白中，也可以通過膜鐵轉運蛋白1和循環(huán)中的銅藍蛋白從星形膠質細胞中輸出。但鐵從顱內輸出過程中需要淀粉樣前體蛋白對膜鐵轉運蛋白1的穩(wěn)固，并通過微管相關蛋白轉運到細胞膜上。在核內酸化時，三價鐵從轉鐵蛋白或鐵蛋白中釋放出來，被還原成二價鐵，通過二價金屬轉運體-1進入神經元細胞質中，而適量的鐵可參與髓鞘的合成及神經傳遞過程[6]。銅藍蛋白缺乏癥患者鐵輸出減少，導致顱腦內鐵增多，過多的鐵產生自由基，使氧化應激標志物升高，說明鐵超載時顱腦內存在氧化應激。鐵超載時產生的大量自由基，可增加活性氧的濃度和脂質過氧化，從而引起血-腦屏障破壞、動脈硬化和神經元死亡[7]。當組織存在缺血、出血等血管損傷時，可進一步加重缺血/再灌注損傷[8]。

3 鐵氧化應激和腦血管病

3.1 鐵氧化應激和腦梗死

高素玲等[9]發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白水平升高是缺血性腦卒中進展的重要危險因素。Dávalos等[10]研究了100 例發(fā)病在24 h內的急性腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)此類患者血清鐵蛋白及腦脊液鐵蛋白濃度均明顯增高，提示早期血清鐵蛋白升高與腦梗死進展明顯相關，血清鐵蛋白>275 g/L是腦卒中進展的危險因素。有文獻報道，大腦內皮細胞中鐵含量的增加會導致腦卒中患者病情進展和預后惡化，同時在某些類型(腦出血、腦梗死)的卒中發(fā)生后，使用螯合劑去除多余的鐵元素可對機體產生治療效應[11]。國外一項動物實驗顯示，鐵超載與小鼠腦梗死體積增加呈正相關，血清鐵蛋白在鐵超載組小鼠中明顯高于對照組，表明鐵超載可能加速受損腦組織死亡[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注增加了鐵調素和白細胞介素-6的表達，鐵調素誘導膜鐵轉運蛋白1內化降解，減少鐵的流出，從而導致鐵的積累；其次，缺血再灌注可上調重組人缺氧誘導因子-1α水平，進而上調轉鐵蛋白受體1表達，最終加速缺血組織中鐵的積累[13]。

3.2 鐵氧化應激和腦出血

臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者72 h內的腦血腫體積與高血清鐵蛋白有顯著相關性[14]。Yang等[15]在100例腦出血患者和75 例對照組中亦測得預后較差的患者血清鐵蛋白明顯升高，血清鐵蛋白與第1天和第3天的相對水腫量(或比值)及第1 天的血腫量顯著正相關。動物實驗研究表明，與健康組比較，腦出血小鼠模型在14 d和1 個月后腦血腫周圍鐵沉積顯著增多[16]。腦出血后，腦內的鐵超負荷產生大量的活性氧，導致神經毒性，此時丙二醛的水平在腦出血后亦出現(xiàn)升高，這與神經細胞凋亡相關，表明鐵氧化應激參與了腦出血誘導的腦損傷。

二價鐵螯合劑能夠結合鐵，改善腦出血后的神經系統(tǒng)，減輕腦水腫。鐵超載引起的活性氧生成增加在腦出血后繼發(fā)性腦損傷中起關鍵作用，應用鐵螯合劑后減少血腫面積，減輕腦損傷[17]。動物研究表明，大鼠腦出血模型1～28 d內顱周血腫中鐵離子濃度均明顯高于對照組，但給予鐵螯合劑后，鐵離子的濃度明顯減少，同時小膠質細胞分泌的神經毒性因子如腫瘤壞死因子的數量亦明顯減少，血腫周圍組織神經元的丟失顯著減少，神經系統(tǒng)的缺陷分數顯著降低。分析認為腦出血后血腫的紅細胞開始溶解，釋放大量的血紅蛋白，鐵從血紅蛋白中降解，進而鐵在血腫及周圍腦組織中不斷聚集，導致鐵超載，異常升高的鐵離子可以作用于神經小膠質細胞和神經元，誘導脂質氧化和自由基形成，進一步引起局部神經元的氧化損傷，在應用鐵螯合劑后通過清除血腫周圍腦組織的鐵離子，抑制了小膠質細胞的過度活化，減少了腦出血的神經元死亡，從而改善了繼發(fā)性神經功能障礙[18]。此外，腦出血后應用二價鐵螯合劑能夠使二價金屬轉運體-1下調、膜鐵轉運蛋白1表達增加，減少顱內鐵攝入，增加鐵輸出，從而減輕顱內鐵超載，減輕腦水腫和活性氧的產生，改善神經系統(tǒng)[19]。

3.3 鐵氧化應激和腦白質疏松

腦白質疏松(leukoaraiosis)由Hachinski等在1986 年首次提出，指腦室周圍及皮質下(半卵圓中心)在CT上的低密度帶或磁共振成像 T2加權像上的高信號區(qū)，病變呈彌漫的斑點或斑片狀，邊緣模糊不清，也被稱為白質高信號(white matter hyperintensities，WMH)、白質腦病或白質疾病等。腦白質疏松與腔隙性腦梗死、腦微出血共同組成腦小血管病，其患病率是腦卒中的5倍，臨床癥狀通常隱匿，如認知障礙、損傷、癡呆和抑郁，同時使卒中的風險增加3倍，癡呆的風險增加2倍，并且死亡風險也隨之增加[20]。腦白質疏松的高危因素包括年齡、高血壓、高鹽飲食、吸煙、顱外血管狹窄、高同型半胱氨酸、血小板平均體積、血脂異常、頸動脈內膜中層厚度增加(即頸動脈粥樣硬化)等[21-23]。腦白質疏松可見于正常老年人，但其發(fā)病機制尚不明確。大量研究認為內皮功能障礙、氧化應激、血-腦屏障損傷、炎性反應、低灌注、β淀粉樣蛋白沉積以及遺傳因素等參與腦白質疏松的發(fā)病[24]。鐵氧化應激參與動脈粥樣硬化[3]和血-腦屏障損傷[8]，故也可能參與腦白質疏松的發(fā)病。而腦白質疏松是否存在鐵沉積、鐵超載是腦白質疏松的結果還是原因，需進一步研究并探討相關機制。

超敏核磁共振成像技術測量顱腦鐵含量發(fā)現(xiàn)，大腦白質中的鐵沉積增加[25]。有研究認為，鐵沉積可能是一種小血管疾病的指標，會導致白質損傷，進而影響認知功能，分析可能原因為腦白質疏松患者因脫髓鞘改變，導致腦組織對鐵的需求減少，使顱內處于相對鐵沉積狀態(tài)[26]。鐵染色病理研究顯示，與正常對照組比較，腦白質疏松組織彌漫性鐵染色增加，推測鐵的增多促進了自由基的產生，這可能是腦白質疏松發(fā)展的一個潛在因素[27]。分析其機制可能為：腦白質疏松組織中沉積的鐵可能來源于髓磷脂或少突膠質細胞碎片及巨噬細胞中的濃縮鐵，同時腦白質疏松慢性缺血狀態(tài)可能導致自由基的積累和酸中毒，這均有利于鐵的沉積。此外，鐵的大量沉積是一種強大的趨化刺激，會吸引大量儲存鐵的巨噬細胞，通過觸發(fā)免疫級聯(lián)，增加活性氧生成，引起氧化應激，加速髓磷脂的破壞，從而破壞大腦白質區(qū)域的髓鞘。然而近來有研究者分析核磁共振成像R2*(有效橫向弛豫率，用來反映該處的鐵含量)檢查結果，發(fā)現(xiàn)重度腦白質疏松患者蒼白球中的R2*較低，腦白質疏松體積與R2*水平沒有相關性，因此提出腦白質疏松疾病本身導致了脫髓鞘改變而蒼白球中鐵沉積并沒有增加的觀點，推測在缺血性小血管疾病發(fā)病機制中沒有鐵積累的作用[28]。筆者分析出現(xiàn)上述文獻結論不一致的原因可能有以下幾方面：(1)納入標準不一致；(2)顱內測量鐵沉積方法之間存在一定差異；(3)可能與患者病情程度有一定關系，即輕中度腦白質疏松患者表現(xiàn)為鐵沉積，當患者處于重度腦白質疏松時，體內處于鐵耗竭狀態(tài)。總之，有待于綜合更多研究進行證實。

4 小結與展望

腦大血管疾病中鐵氧化應激的本質是鐵超載，而在腦白質疏松時鐵沉積的意義尚需進一步探討。臨床上存在腦血管疾病風險者可檢測血清鐵蛋白，指導鐵蛋白升高者應用鐵螯合劑，減輕鐵超載，同時發(fā)揮其抗凋亡、抗氧化應激、抗吞噬、抗炎作用，預防及治療腦血管疾病。