譚建霞，何志高，舒麗芯，楊樟衛(wèi)

（1.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200120；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)教研室，上海 200433；3.上海長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433）

近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展，各種外力因素（如交通事故等）導(dǎo)致的創(chuàng)傷性腦損傷病例不斷增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界每年約有1 000多萬人遭受各種類型和不同程度的創(chuàng)傷性腦損傷[1]。其中，創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷不僅比例較高，病情往往也較重，藥品消耗占比大[2-3]，但針對(duì)該方面用藥的利用研究報(bào)道較少，而已有研究所涉及的地域往往較為局限。鑒于此，筆者對(duì)全國192家醫(yī)療機(jī)構(gòu)在2016年6月1日－2017年5月31日期間創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷住院患者的藥物利用數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘和統(tǒng)計(jì)、分析，以了解這類患者的藥物應(yīng)用狀況及用藥特點(diǎn)，為促進(jìn)其臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究資料來源于上海長海醫(yī)院科研數(shù)據(jù)中心，該中心收集了全國192家醫(yī)療機(jī)構(gòu)（三級(jí)醫(yī)院143家，二級(jí)醫(yī)院49家）2016年6月1日－2017年5月31日期間收治的創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷（主要診斷中第一診斷為創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷，國際疾病分類編碼ICD-10三位編碼為S06）住院患者的電子病歷信息（涉及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、診斷信息、藥品信息等）。本研究采集的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息包括患者年齡、性別、就診省份、就診時(shí)間、致傷因素等，診斷信息包括疾病名稱、疾病編碼、損傷嚴(yán)重程度等，藥品信息包括藥品名稱（含通用名稱）、劑型、規(guī)格、數(shù)量、金額、所屬類別等。損傷嚴(yán)重程度依據(jù)格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS），通過考察患者的睜眼反應(yīng)、言語反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)3項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分并累計(jì)?；杳猿潭确譃檩p、中、重、特重型4型：輕型，總分13～15分，傷后昏迷20 min以內(nèi)；中型，總分9～12分，傷后昏迷20 min～6 h；重型，總分6～8分，傷后昏迷6 h以上；特重型，總分3～5分，深度昏迷或腦死亡。

1.2 研究方法

采用金額排序分析、用藥頻度（DDDs）分析等方法，對(duì)納入患者的藥物利用情況進(jìn)行分析。DDDs＝某藥品年使用總量/該藥品的限定日劑量（DDD）值。DDD值是指藥品為達(dá)到主要治療目的用于成人的平均日劑量，參考《新編藥物學(xué)》（第17版）推薦的主要適應(yīng)證成人平均日劑量并結(jié)合臨床用藥習(xí)慣及藥品說明書確定。DDDs可客觀反映某藥品的使用頻率及臨床應(yīng)用情況，其值越大則說明該藥品的使用頻率越高、臨床對(duì)于該藥品的選擇傾向性越大。疾病名稱按照國際疾病分類編碼ICD-10中的名稱進(jìn)行統(tǒng)計(jì)?；颊咚盟幬镆罁?jù)藥品的解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）進(jìn)行分類。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用軍隊(duì)科研數(shù)據(jù)中心搭建的Oracel 11G平臺(tái)，使用mySQL 7軟件提取數(shù)據(jù)，采用Excel 2016軟件對(duì)各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，并采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以x±s表示，符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，不符合正態(tài)分布的采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者性別、年齡分布情況及各致傷因素對(duì)應(yīng)的住院天數(shù)、費(fèi)用情況

全國192家醫(yī)療機(jī)構(gòu)在2016年6月1日－2017年5月31日期間共收治26 011例創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷住院患者，其中，男性18 848例（占72.4%），平均年齡（42.0±13.7）歲；女性7 163例（占27.5%），平均年齡（44.6±13.1）歲。患者年齡以31～50歲者居多，占總數(shù)的57.0%；其次是51～60歲者，占23.7%。

創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷的致傷因素主要有交通傷、高處墜落傷、平地跌倒傷、運(yùn)動(dòng)傷、物體砸落傷、機(jī)械致傷、利器穿刺傷、毆打施加傷等。其中，交通傷是最主要的致傷因素（占33.8%），其次為意外損傷（占21.5%）、毆打施加傷（占17.3%）等。高處墜落傷導(dǎo)致的平均住院時(shí)間、住院費(fèi)用以及藥品費(fèi)用均居第1位，分別為20.7天、57 023.7元、19 703.0元，提示高處墜落所導(dǎo)致的創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷可能往往更為嚴(yán)重；而交通傷導(dǎo)致的創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷占比居第1位，詳見表1。

表1 創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者的致傷因素及相應(yīng)住院時(shí)間、費(fèi)用情況Tab 1 Injury factors，hospitalization days and cost of patients with traumatic intracranial injury

2.2 創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者的診斷疾病及相應(yīng)住院時(shí)間、費(fèi)用情況

創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者的診斷疾病占比排前3位的分別是未特指的顱內(nèi)損傷（占55.3%）、腦震蕩（占19.6%）、彌散性腦損傷（占13.0%）；平均住院時(shí)間排前2位的是局部腦損傷（48.5 d）、顱內(nèi)損傷伴延長的昏迷（42.6 d）；平均住院費(fèi)用和藥品費(fèi)用最高的為局部腦損傷，分別為104 760.8、53 144.6元，詳見表2。

表2 創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者的診斷疾病及相應(yīng)住院時(shí)間、費(fèi)用情況Tab 2 The type of diagnosed disease，corresponding hospitalization days and cost of patients with traumatic intracranial injury

2.3 患者所用藥品類別和金額情況

創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者所用藥品金額排前3位的分別是神經(jīng)系統(tǒng)藥物（17 887.5萬元）、血液和造血器官藥（6 149.6萬元）、全身用抗感染藥（4 946.1萬元），其中神經(jīng)系統(tǒng)藥物金額遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他類別，詳見表3。

2.4 患者神經(jīng)系統(tǒng)藥物利用情況

2.4.1 神經(jīng)系統(tǒng)藥物各亞類利用情況 創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者所用神經(jīng)系統(tǒng)藥物各亞類中，腦保護(hù)藥物金額占比為80.24%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他亞類，其人均藥費(fèi)、DDDs及人均DDDs同樣遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他亞類。這提示大多數(shù)情況下醫(yī)師傾向給予創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者腦保護(hù)藥物。除此外，該類患者使用鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉劑等也相對(duì)較多，詳見表4。

表3 創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者所用藥品類別和金額情況Tab 3 Types and amounts of drugs used in patients with traumatic intracranial injury

表4 創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者神經(jīng)系統(tǒng)藥物各亞類的利用情況Tab 4 Utilization of various subtypes of nervous system drugs in patients with traumatic intracranial injury

2.4.2 使用腦保護(hù)藥物對(duì)患者住院時(shí)間、費(fèi)用的影響 由于各地醫(yī)院對(duì)創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷的診斷依據(jù)不同，而多數(shù)診斷方式不能區(qū)分損傷嚴(yán)重程度，因此僅選取依據(jù)GCS量表對(duì)損傷嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分的患者，其中輕型創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者3 362例，中型創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者1 765例，重型創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者2 505例，特重型創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者863例。在不同損傷嚴(yán)重程度的患者中，使用腦保護(hù)藥物組的平均藥品費(fèi)用及住院費(fèi)用均顯著高于未使用組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組患者的平均住院時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 不同損傷嚴(yán)重程度患者使用與未使用腦保護(hù)藥物的住院時(shí)間及費(fèi)用比較Tab 5 Comparison of hospitalization days and cost in patients with different severity of injury receiving and not receiving brain protective drugs

2.5 患者血液和造血器官藥利用情況

創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者所用血液和造血器官藥各亞亞類中，金額占比排前3位的均是血液代用品和灌注液，即靜脈注射液（占35.51%）、靜脈注射液添加劑（占19.17%）、血液和相關(guān)制品（占17.17%）；其次則是止血藥中的抗纖維蛋白溶解藥（占14.26%）和其他（9.71%），詳見表6（由于血液代用品和灌注液亞類中大多數(shù)藥物的DDD值無明確規(guī)定，故此表中未統(tǒng)計(jì)該類藥物的DDDs）。

2.6 患者全身用抗感染藥利用情況

創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者所用全身用抗感染藥各亞類中，金額排序前3位的分別是第三代頭孢菌素類藥物（1 622.98萬元）、碳青霉烯類藥物（1 023.96萬元）、第二代頭孢菌素類藥物（493.91萬元）；DDDs排序前3位的分別是第三代頭孢菌素類藥物（94 635.5）、第二代頭孢菌素類藥物（28 962.6）、氟喹諾酮類藥物（22 586.3），詳見表7。

3 討論

3.1 創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者的基本特點(diǎn)

表6 創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者血液和造血器官藥各亞類及亞亞類利用情況Tab 6 Utilization of subtypes and sub-subtypes of blood and hematopoietic organs drugs in patients with traumatic intracranial injury

表7 創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者全身用抗感染藥各亞類利用情況Tab 7 Utilization of various subtypes of anti-infective drugs for whole body in patients with traumatic intracranial injury

在26 011例創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者中，男性發(fā)病率為女性的2.63倍，提示男性在社會(huì)生活中比女性更易遭受腦部損傷，與其他研究結(jié)果[4]較為一致。患者年齡主要集中在31～50歲，提示由于中青年男性活動(dòng)范圍廣、社會(huì)活動(dòng)多，遭受腦部損傷風(fēng)險(xiǎn)較高[5]。交通傷患者占比最高，提示交通事故仍是首要的致傷因素[6]，不僅呈多發(fā)性，且通常損傷程度重（如硬膜下/外血腫往往伴隨顱內(nèi)高壓，加重繼發(fā)性損傷）、傷情復(fù)雜（如腦組織挫裂傷、腦神經(jīng)損傷等）、治療難度大、醫(yī)療費(fèi)用高昂，因此加強(qiáng)交通安全管理，采取有效措施減少交通事故發(fā)生極其重要。在創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者的診斷疾病中，局部腦損傷多為原發(fā)性腦干損傷，其通常病情較復(fù)雜、程度較重，多需搶救和手術(shù)治療，住院時(shí)間較長，費(fèi)用最高。另外，創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷往往伴隨長期的后遺癥以及后續(xù)的康復(fù)治療，會(huì)對(duì)家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)藥物利用特點(diǎn)

創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者多以手術(shù)治療為主，以麻醉劑、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥等為對(duì)癥治療藥物，故其使用金額相對(duì)較高基本合理。而在創(chuàng)傷后存在一系列的腦部繼發(fā)反應(yīng)，如腦水腫、顱內(nèi)高壓等，可能加重腦損傷，故在對(duì)癥治療的同時(shí)，臨床傾向給予腦保護(hù)藥物防止進(jìn)一步的神經(jīng)損傷[7-9]。腦保護(hù)藥物是一類營養(yǎng)腦組織、增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞生存能力的藥物群[10]。依據(jù)《藥物新編學(xué)》（第17版）、《中國顱腦創(chuàng)傷病人腦保護(hù)藥物指南》[11]的界定，在神經(jīng)系統(tǒng)用藥中藥理作用為腦保護(hù)的藥物包括神經(jīng)節(jié)苷脂、自由基清除劑、肽類神經(jīng)營養(yǎng)藥物等。但到目前為止，國外已完成的200多項(xiàng)臨床隨機(jī)雙盲前瞻性對(duì)照研究中，幾乎沒有發(fā)現(xiàn)一種腦保護(hù)藥物對(duì)顱腦損傷患者有肯定的療效[10-12]。盡管相關(guān)指南建議慎用肽類神經(jīng)營養(yǎng)藥物[11-12]，但由于其獨(dú)特的藥理作用，使得其臨床應(yīng)用范圍廣、用量大、使用金額較高。

本研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者所用神經(jīng)系統(tǒng)藥物中腦保護(hù)藥物金額、DDDs排序均為第1位，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他幾個(gè)亞類，特別是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液、依達(dá)拉奉注射液，其使用金額及在神經(jīng)系統(tǒng)藥物中的占比分別高達(dá)3 510.67萬元、19.6%和1 165.49萬元、6.5%。這提示該亞類臨床上使用廣泛且頻繁，且多數(shù)價(jià)格相對(duì)較高。而進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，在不同損傷嚴(yán)重程度的患者中，使用腦保護(hù)藥物者的平均住院費(fèi)用及藥品費(fèi)用均顯著高于未使用者，但住院時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示該亞類在臨床上存在非必要使用的趨勢，其確切的療效仍然需要大樣本、多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證。盲目地使用腦保護(hù)藥物不僅會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能引發(fā)相關(guān)的不良反應(yīng)。因此，建議臨床在使用腦保護(hù)藥物時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，盡量選用指南推薦品種，避免使用療效不確定、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高的品種，慎用指南不推薦使用的品種。

3.3 血液和造血器官藥利用特點(diǎn)

由于腦部創(chuàng)傷多引起失血及體液減少，患者易發(fā)生代謝性及呼吸性堿中毒，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)休克。臨床通常會(huì)及時(shí)應(yīng)用血液代用品和灌注液以維持血漿滲透壓及血容量來預(yù)防休克，因此該亞類消耗量大、金額占比最高（金額為4 432.41萬元，占72.08%），特別是其中的靜脈注射液（如甘露醇、甘油果糖、脂肪乳等）和靜脈注射液添加劑（如氯化鈉、氯化鉀等）為臨床常規(guī)的補(bǔ)液制劑，在創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者治療中的地位尤為重要。同時(shí)，血液循環(huán)系統(tǒng)障礙是腦部創(chuàng)傷后常見的病理生理學(xué)現(xiàn)象，表現(xiàn)多為早期短暫的血液高凝狀態(tài)及隨后的纖溶亢進(jìn)。臨床多應(yīng)用抗血栓形成藥及止血藥改善患者創(chuàng)傷后血液循環(huán)，其中多采用肝素類抗血栓、抗纖維蛋白溶解藥止血，而后者的使用金額占比排在該類藥物的第2位。

3.4 全身用抗感染藥利用特點(diǎn)

創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷后感染影響廣泛，可波及脊髓、被覆組織及其鄰近的多種組織[11]。該類患者被認(rèn)為是院內(nèi)感染的高危人群，因此抗感染藥的使用已成為該類患者治療中的重要環(huán)節(jié)，相關(guān)指南建議應(yīng)及時(shí)應(yīng)用全身廣譜抗菌藥物[11]。全身用抗感染藥金額排前3位的分別是第三代頭孢菌素類藥物（1 622.98萬元）、碳青霉烯類藥物（1 023.96萬元）、第二代頭孢菌素類藥物（493.91萬元）；DDDs排前3位的分別是第三代、第二代頭孢菌素類藥物和氟喹諾酮類藥物（分別為94 635.5、28 962.6、22 586.25）。頭孢菌素類及氟喹諾酮類藥物均具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、不良反應(yīng)相對(duì)較小等優(yōu)勢，特別是第三代頭孢菌素類藥物優(yōu)勢更為明顯（對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陽性、陰性菌均有作用，且對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，同時(shí)不良反應(yīng)更小等[13]）。頭孢哌酮舒巴坦DDDs（21 417.7）排首位，其使用金額（400.00萬元）也排在第2位。該藥為第三代頭孢菌素類藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑，適用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌、銅綠單胞菌和擬桿菌屬等厭氧菌所致的各種嚴(yán)重感染，對(duì)不動(dòng)桿菌也有良好的抗菌作用。另外，碳青霉烯類藥物抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，對(duì)需氧、厭氧菌均具有抗菌作用[14-15]，臨床應(yīng)用也較為廣泛。美羅培南在全身用抗感染藥中使用金額（602.89萬元）居第1位，其對(duì)革蘭氏陽性、陰性需氧和厭氧菌均具有抗菌作用，在多重耐藥菌感染、需氧菌與厭氧菌混合感染、重癥感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治療中發(fā)揮著重要作用。

綜上所述，創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷患者所用藥物以神經(jīng)系統(tǒng)藥物、血液和造血器官藥、全身用抗感染藥等為主，大多為對(duì)癥治療藥物，總體使用基本合理，但仍存在腦保護(hù)藥物濫用等問題。因此，對(duì)腦保護(hù)藥物等的使用還需進(jìn)一步加強(qiáng)管理，并需在相關(guān)臨床療效證據(jù)支持下嚴(yán)格控制其使用范圍，使得其應(yīng)用更趨于合理，從而進(jìn)一步提高臨床合理用藥水平。