聶丹，趙奎，楊小軍

（1.重慶市中醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400021；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，成都 610500）

質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）作為消化系統(tǒng)常用藥，不僅可用于諸多原發(fā)性消化系統(tǒng)疾病的治療，還可用于預(yù)防其他疾病誘發(fā)的應(yīng)激性潰瘍、繼發(fā)性消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）在我國發(fā)病率較高，且發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)[2]。隨著CKD患者年齡的增長(zhǎng)及病程的延長(zhǎng)，其他系統(tǒng)如消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)均可出現(xiàn)不同類型的并發(fā)癥，而相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生已成為CKD患者死亡的重要因素。上消化道出血是CKD患者主要的并發(fā)癥之一，可能與其長(zhǎng)期使用抗血小板藥物和進(jìn)行血液透析有關(guān)[3-4]。為減少CKD患者上消化道出血的發(fā)生，臨床常預(yù)防使用PPI。有研究顯示，使用低劑量PPI可明顯降低CKD患者上消化道出血的發(fā)生率[3，5]。但也有研究認(rèn)為，PPI并不能為CKD患者帶來長(zhǎng)期獲益，且有可能會(huì)進(jìn)一步加重其電解質(zhì)紊亂及腎功能惡化[6-7]。因此，預(yù)防使用PPI對(duì)CKD患者上消化道出血的有效性和安全性仍存在爭(zhēng)議。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了預(yù)防使用PPI對(duì)CKD患者上消化道出血的有效性和安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或隊(duì)列研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 被明確診斷為CKD，年齡≥18歲。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者預(yù)防使用PPI；對(duì)照組患者給予空白對(duì)照。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①上消化道出血發(fā)生率；②病死率；③血鈣濃度；④血磷濃度；⑤血鎂濃度；⑥甲狀旁腺激素（PTH）水平；⑦堿性磷酸酶（AKP）水平；⑧血肌酐水平；⑨腎小球?yàn)V過率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表和未報(bào)道上述結(jié)局指標(biāo)的研究；②綜述、信件、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道等非臨床研究；③未獲得文獻(xiàn)全文的相關(guān)研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“質(zhì)子泵抑制劑”“奧美拉唑”“蘭索拉唑”“雷貝拉唑”“泮托拉唑”“艾司奧美拉唑”“慢性腎臟病”“終末期腎病”“慢性腎衰竭”；英文檢索詞為“Proton pump inhibitor”“Omeprazole”“Lansoprazole”“Rabeprazole”“Pantoprazole”“Esomeprazole”“Chronic kidney disease”“Endstage renal disease”“Chronic renal failure”。檢索時(shí)限均為2000年1月1日－2018年6月1日。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，如遇到分歧通過協(xié)商解決或由第3名研究者協(xié)助解決。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、年齡、性別、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)RCT質(zhì)量，包括隨機(jī)方法是否正確、有無分配隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、有無選擇性報(bào)告研究結(jié)果和有無其他偏倚；得0分為不清楚，得1～3分為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，得4～6分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)[8]。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評(píng)價(jià)隊(duì)列研究質(zhì)量，包括研究對(duì)象選擇（暴露組代表性如何1分，非暴露組代表性如何1分，暴露因素確定方法1分，確定研究起始尚無要觀察的結(jié)局指標(biāo)1分）、組間可比性（暴露組與非暴露組的可比性2分）、結(jié)果測(cè)量（結(jié)果的評(píng)價(jià)是否充分1分，隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)1分，隨訪是否充分1分）3個(gè)部分；總分為9分，得1～4分為低質(zhì)量研究，得5～9分為高質(zhì)量研究[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 14.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量以加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI表示。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.10，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖和Egger’s檢驗(yàn)評(píng)價(jià)納入研究的發(fā)表偏倚，并逐個(gè)剔除納入研究進(jìn)行敏感性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共獲得文獻(xiàn)2 550篇，閱讀標(biāo)題及摘要后初步排除文獻(xiàn)2 403篇，得到147篇文獻(xiàn)，排除綜述及個(gè)案報(bào)道、未獲得全文的研究等，最終納入14 篇文獻(xiàn)[3，5-6，10-20]，共計(jì)13 740例患者，其中試驗(yàn)組2 356例、對(duì)照組11 384例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

14 項(xiàng)研究[3，5-6，10-20]均為隊(duì)列研究，且均為英文文獻(xiàn)。1項(xiàng)研究[11]評(píng)分為5分，4項(xiàng)研究[12，14-15，19]評(píng)分為6分，7項(xiàng)研究[5-6，10，13，17-18，20]評(píng)分為 7分，2 項(xiàng)研究[3，16]評(píng)分為8 分（見表1）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 上消化道出血發(fā)生率 3項(xiàng)研究[3，5，19]報(bào)道了上消化道出血發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.62，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者上消化道出血發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.16，95%CI（0.07，0.34），P＜0.01]。

圖2 兩組患者上消化道出血發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of upper gastrointestinal hemorrhage in 2 groups

2.3.2 病死率 3項(xiàng)研究[3，6，16]報(bào)道了病死率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.12，I2＝48.1%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.08，95%CI（0.83，1.40），P＝0.56]。

2.3.3 血鈣濃度 8項(xiàng)研究[10-11，13-14，17-20]報(bào)道了血鈣濃度，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝91.5%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血鈣濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－0.14，95%CI（－0.37，0.08），P＝0.22]。

2.3.4 血磷濃度 8項(xiàng)研究[10-11，13-14，17-20]報(bào)道了血磷濃度，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.42，I2＝0.70%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血磷濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝0.03，95%CI（－0.08，0.14），P＝0.60]。

圖3 兩組患者病死率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the mortality in 2 groups

圖4 兩組患者血鈣濃度的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the concentration of blood calcium in 2 groups

2.3.5 血鎂濃度 6 項(xiàng)研究[10-12，15，17，20]報(bào)道了血鎂濃度，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝92.5%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血鎂濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－0.06，95%CI（－0.22，0.10），P＝0.44]。

圖5 兩組患者血磷濃度的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the concentration of blood phosphorus in 2 groups

圖6 兩組患者血鎂濃度的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the concentration of blood magnesium in 2 groups

2.3.6 PTH水平 7項(xiàng)研究[10，13-14，17-20]報(bào)道了PTH水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.01，I2＝63.9%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者PTH水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝7.85，95%CI（－24.88，40.58），P＝0.64]。

圖7 兩組患者PTH水平的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of PTH level in 2 groups

2.3.7 AKP水平 3 項(xiàng)研究[10，13，20]報(bào)道了 AKP 水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＝93.2%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者AKP水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝51.25，95%CI（10.72，91.78），P＝0.01]。

圖8 兩組患者AKP水平的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of AKP level in 2 groups

2.3.8 血肌酐水平 2項(xiàng)研究[3，10]報(bào)道了血肌酐水平，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.62，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血肌酐水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－62.14，95%CI（－86.98，－37.30），P＜0.01]。

圖9 兩組患者血肌酐水平的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of the concentration of serum creatinine level in 2 groups

2.3.9 腎小球?yàn)V過率 2項(xiàng)研究[6，16]報(bào)道了腎小球?yàn)V過率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.001，I2＝90.4%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖10。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者腎小球?yàn)V過率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝3.97，95%CI（－6.87，14.81），P＝0.47]。

圖10 兩組患者腎小球?yàn)V過率的Meta分析森林圖Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of glomerular filtration rate in 2 groups

2.4 發(fā)表偏倚分析和敏感性分析

以血鈣濃度、血鎂濃度、PTH水平為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，發(fā)現(xiàn)有部分研究散點(diǎn)不在倒漏斗圖范圍內(nèi)，分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚；以血磷濃度為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，發(fā)現(xiàn)各研究散點(diǎn)均在倒漏斗圖范圍內(nèi)，分布對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小（見圖11～圖14）。進(jìn)一步行Egger’s檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，上述4項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚。逐個(gè)剔除納入研究后進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)指標(biāo)剔除前后分析結(jié)果均無明顯變化，提示結(jié)論穩(wěn)定、可靠。

圖11 血鈣濃度的倒漏斗圖Fig 11 Inverted funnel plot of the concentration of blood calcium

圖12 血鎂濃度的倒漏斗圖Fig 12 Inverted funnel plot of the concentration of blood magnesium

圖13 PTH水平的倒漏斗圖Fig 13 Inverted funnel plot of PTH level

3 討論

急性胃黏膜病變引起的上消化道出血是CKD患者較為常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率約為6.2%，可能與CKD患者不同程度地使用了抗血小板及抗凝藥物有關(guān)[21]。PPI常被用于治療及預(yù)防該類患者的上消化道出血，以改善其生活質(zhì)量及預(yù)后。近年來有研究顯示，PPI可能具有增加CKD患者血肌酐水平升高、腎小球?yàn)V過率下降或電解質(zhì)紊亂進(jìn)一步惡化的潛在風(fēng)險(xiǎn)[15，22]，但也有研究未觀察到上述異常改變[6]。因此，有必要明確預(yù)防使用PPI對(duì)CKD患者上消化道出血的有效性和安全性。本次Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者上消化道出血發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，預(yù)防使用PPI能夠有效緩解CKD患者的胃腸道病變，降低上消化道出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但PPI并不能降低CKD患者的病死率。同時(shí)，試驗(yàn)組患者血肌酐水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者腎小球?yàn)V過率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，預(yù)防使用PPI不會(huì)降低腎小球?yàn)V過率，但可明顯降低血肌酐水平。

圖14 血磷濃度的倒漏斗圖Fig 14 Inverted funnel plot of the concentration of blood phosphorus

CKD患者多伴有不同程度的電解質(zhì)紊亂。鈣、磷等離子的吸收受人體胃酸的影響，而抑制胃酸分泌是PPI的主要作用機(jī)制，因此有研究認(rèn)為PPI存在加重CKD患者電解質(zhì)紊亂的可能性[7]。既往的相關(guān)研究顯示，PPI可能會(huì)降低CKD患者的血鎂濃度，而對(duì)血鈣及血磷濃度無明顯影響[12]。但本次Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血鈣、血磷、血鎂濃度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，預(yù)防使用PPI不會(huì)加重CKD患者的電解質(zhì)紊亂。

腎功能不全誘發(fā)的電解質(zhì)紊亂可引起機(jī)體AKP、PTH的分泌異常，并參與終末期CKD多種并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。Kirkpantur A等[13]、Fusaro M等[18]研究認(rèn)為，PPI可能會(huì)顯著增加CKD患者血清AKP和PTH水平。但也有研究發(fā)現(xiàn)，PPI對(duì)患者血清AKP和PTH水平并無明顯影響[19-20]。而本次Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者PTH水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組患者AKP水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，預(yù)防使用PPI可能存在增高CKD患者AKP水平的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)PTH水平無明顯影響。

綜上所述，預(yù)防使用PPI能有效降低CKD患者上消化道出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不會(huì)增加腎功能異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或加重電解質(zhì)紊亂；但不能降低患者的病死率，且有增高堿性磷酸酶水平的風(fēng)險(xiǎn)。本研究也存在一定的局限性：納入研究均為隊(duì)列研究，缺乏RCT；納入研究中PPI使用品種、劑量不一致，且部分文獻(xiàn)報(bào)道的指標(biāo)較少，以致于無法進(jìn)行亞組分析，故對(duì)PPI的使用品種、劑量與有效性、安全性的關(guān)系需進(jìn)一步探討。因此，本結(jié)論仍有待大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。