蔣鵬飛，李怡琛，彭清華，3#，陳向東（1.湖南中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，長沙 410208；2.中醫(yī)藥防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重點實驗室，長沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，長沙 410007）

局部降眼壓藥物是原發(fā)性開角型青光眼（Primary open-angle glaucoma，POAG）的重要治療手段，其中前列腺素類似物（Prostaglandin analogues，PGA）滴眼液是首選藥物[1]。PGA滴眼液通過增加房水從葡萄膜鞏膜途徑流出而降低眼壓，其機制為PGA滴眼液可促進睫狀肌產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），而MMP可通過降解葡萄膜鞏膜途徑中的細胞外基質(zhì)（ECM）成分，減少房水外流的阻力，從而發(fā)揮降低眼壓的作用；然而MMP不僅存在于睫狀肌，還存在于其他組織如角膜，因此該藥可作用于角膜基質(zhì)細胞，導(dǎo)致角膜厚度的改變[2-3]。但也有臨床研究者對PGA滴眼液是否會導(dǎo)致角膜厚度變化持不同意見[4]。目前尚未見針對該方面研究較為全面的系統(tǒng)評價。為此，本研究通過Meta分析的方法系統(tǒng)評價了局部應(yīng)用PGA滴眼液對POAG患者角膜厚度的影響，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法和分配隱藏。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 患者明確診斷為POAG；年齡18～80歲；初始眼壓＜30 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；未曾使用過其他降眼壓藥物或滴眼液，且無相關(guān)藥物使用禁忌證；無嚴重心、肝、腎等疾??；無需長期服用其他藥物。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予PGA滴眼液；對照組患者給予常規(guī)治療藥物或安慰劑，包括酒石酸溴莫尼定滴眼液、馬來酸噻嗎洛爾滴眼液、碳酸酐酶抑制劑、透明質(zhì)酸鈉滴眼液等。

1.1.4 結(jié)局指標 ①中央角膜厚度（CCT）；②頂端角膜厚度（ACT）；③最薄角膜厚度（TCT）；④眼壓。

1.1.5 排除標準 ①綜述文獻；②動物實驗文獻；③個案報道；④重復(fù)發(fā)表或內(nèi)容相似的文獻；⑤原始文獻非RCT；⑥無法從原始文獻獲得相應(yīng)數(shù)據(jù)。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Medline、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫等。中文檢索詞為“前列腺素類似物”“青光眼”“角膜厚度”等；英文檢索詞為“Prostaglandin analogues”“Glaucoma”“Corneal thickness”等。檢索時限均為2008年1月1日至2018年1月1日。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者按照納入與排除標準獨立閱讀文獻標題與摘要，對文獻進行初篩，符合標準的文獻進一步閱讀全文后進行復(fù)篩，并對最終納入的文獻進行資料提取，如有分歧由第三位研究者裁決或集體討論解決。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、年齡、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2推薦的評價工具進行質(zhì)量評估，評價項目包括：（1）隨機方法是否正確；（2）有無失訪或退出，包括失訪的例數(shù)和原因；（3）有無分配隱藏；（4）是否采用盲法；（5）有無選擇性報告研究結(jié)果；（6）有無其他偏倚。得4～6分為低偏倚風險，得1～3分為高偏倚風險，得0分為不清楚[5]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。以均數(shù)差（MD）作為連續(xù)性變量的統(tǒng)計量，并計算其95%置信區(qū)間（CI）。對納入研究的異質(zhì)性進行χ2檢驗，若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。當存在臨床異質(zhì)性時，繪制倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢獲得169篇文獻，其中中文文獻119篇，英文文獻50篇；閱讀文題、摘要及全文后，剔除不符合納入標準的文獻，最終納入 6 篇文獻[6-11]，其中 3 篇[6-7，11]為中文文獻，3篇[8-10]為英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening procedure

2.2 納入研究基本信息

6項研究合計527例患者，其中試驗組334例，對照組193例，納入研究基本信息見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評價

所有研究[6-11]均報道了采用隨機分組，僅1項研究[11]未提及具體隨機方法，其余均為隨機數(shù)字表法[6-10]；所有研究[6-11]的統(tǒng)計學方法均正確，組間分配均平衡；5項研究[6-10]報道患者均簽署了知情同意書，僅1項研究[11]未提及是否簽署了知情同意書；所有研究[6-11]均未采用意向性治療（ITT）分析，均未提及隨機方案的隱藏、盲法的實施；2項研究[6，9]報道了退出與失訪，且均說明了退出與失訪的人數(shù)及原因。經(jīng)評價，1項研究[11]為高偏倚風險，其余研究[6-10]均為低偏倚風險，詳見圖2、圖3。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

圖2 偏倚風險圖Fig 2 Bias risk chart

圖3 偏倚風險條形圖Fig 3 Bias chart of bais risk

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 CCT 6項研究均報道了CCT[6-11]，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝84%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者CCT比較差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－13.63，95%CI（－28.50，1.23），P＝0.07]。

2.4.2 ACT 1項研究報道了ACT[6]，采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者ACT比較差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－7.53，95%CI（－19.46，4.40），P＝0.22]。

圖4 兩組患者CCT的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot for Meta-analysis of CCT in 2 groups

圖5 兩組患者ACT的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot for Meta-analysis of ACT in 2 groups

2.4.3 TCT 1項研究報道了TCT[6]，采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者TCT比較差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－5.87，95%CI（－17.69，5.95），P＝0.33]。

圖6 兩組患者TCT的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot for Meta-analysis of TCT in 2 groups

2.4.4 眼壓 2項研究報道了眼壓[6，11]，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝99%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者眼壓比較差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－5.44，95%CI（－14.90，4.02），P＝0.26]。

圖7 兩組患者眼壓的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot for Meta-analysis of intraocular pressure in 2 groups

2.5 發(fā)表偏倚分析

以CCT為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖8。由圖8可知，各研究散點均分布在倒漏斗圖范圍內(nèi)，對稱性較好，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較低，結(jié)論較可靠。

圖8 CCT的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of CCT

3 討論

在POAG的治療中，PGA滴眼液療效確切，臨床使用頻率較高，但有學者認為該類藥物會使患者角膜變薄[12]。一項使用PGA滴眼液4年的回顧性研究結(jié)果顯示，其只在使用初期（前2年）會降低CCT，在后續(xù)治療期間（后2年）CCT并無明顯改變[4]。Meda R等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在停止使用PGA滴眼液后，CCT會逐漸增加。也有研究認為，PGA滴眼液對CCT的影響不明顯，與使用前相比，使用后CCT降低不到25 μm，使用前后比較差異無統(tǒng)計學意義[14]。另有研究認為，人工淚液可增加角膜纖維數(shù)量，PGA滴眼液聯(lián)合人工淚液可改善患者角膜厚度降低的程度[15]。

本次Meta分析結(jié)果顯示，給予PGA滴眼液與給予常規(guī)治療藥相比，CCT、ACT、TCT、眼壓比較差異均無統(tǒng)計學意義。這說明，PGA滴眼液對POAG患者的角膜厚度無顯著影響。

本研究的局限性在于：所納入的文獻樣本量較小，可能對結(jié)果的穩(wěn)定性產(chǎn)生一定的影響，從而降低檢驗效能，不排除產(chǎn)生選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性。并且，所納入的文獻地域范圍較廣（涉及亞洲、歐洲、美洲），各地的研究方法與指標不盡相同，相關(guān)差異可能會導(dǎo)致結(jié)果偏倚。另外，納入文獻的結(jié)局指標有限，且未能對PGA滴眼液的安全性進行分析，故該類藥物對角膜或眼表其他組織的影響尚未完全明確。因此，本研究結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗證。