李軻，馬愛霞

（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 211198）

目前，隨著我國居民心血管疾?。–ardiovascular disease，CVD）危險因素的普遍暴露，CVD患者數(shù)量不斷增加。《中國心血管病報告2017》指出，從1990年至今，CVD一直位居我國人口死亡原因的首位；2015年，農(nóng)村、城市居民因CVD死亡人數(shù)占全部死亡人數(shù)的比例分別為45.01%、42.61%，這一比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤及其他疾病[1]。CVD極高的發(fā)病率和病死率也帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2004年至今，因CVD住院總費用的年均增長速度遠(yuǎn)高于國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的年均增速；2015年GDP增長速度為6.8%，而患者因CVD如急性心肌梗死、顱內(nèi)出血、腦梗死而住院的費用年均增長速度卻分別高達(dá)30.1%、18.1%、23.5%[1]。因此，亟需推進(jìn)CVD一級預(yù)防工作。CVD一級預(yù)防是指對沒有確診或缺乏CVD癥狀的患者采取的預(yù)防措施。目前，我國CVD一級預(yù)防工作以干預(yù)人群的生活方式為主，而在相關(guān)藥物防治方面還有較多欠缺。

從1977年發(fā)表在《Stroke》雜志上的一篇文章首次證實阿司匹林具有預(yù)防腦梗死的效果起，有多家研究機(jī)構(gòu)開展了有關(guān)阿司匹林用于CVD一級預(yù)防的研究，目前該類研究已多達(dá)10項以上，涵蓋超過10萬參與者[2]。阿司匹林成為國內(nèi)外指南推薦用于CVD一級預(yù)防的藥物，同時也是極少數(shù)被絕大部分指南所公認(rèn)的防治CVD的抗栓類藥物。然而，相較于國外采用阿司匹林進(jìn)行CVD一級預(yù)防已達(dá)20.8%～50%的覆蓋率[3]，我國阿司匹林的使用覆蓋率不容樂觀。楊兆軍等[4]在四省市對9 000例受試者的調(diào)查研究結(jié)果顯示，符合阿司匹林一級預(yù)防指征的人群實際的阿司匹林使用率僅為14.09%，遠(yuǎn)低于當(dāng)前國際水平。糖尿病為CVD的高危因素，因此糖尿病患者更應(yīng)該重視CVD的一級預(yù)防，然而根據(jù)CCMR-3B研究結(jié)果顯示，在受訪的25 454例中國2型糖尿病患者中，按指南推薦應(yīng)該進(jìn)行CVD一級預(yù)防的亞組共計13 311例（占67.37%），但實際服用阿司匹林的患者卻僅有1 846例（占亞組人群的13.87%）[5]。由上述數(shù)據(jù)可知，我國目前應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行CVD一級預(yù)防的現(xiàn)狀亟待改善。

另一方面，盡管已有很多研究結(jié)果顯示阿司匹林在預(yù)防CVD方面效果顯著，但患者獲益與阿司匹林帶來的風(fēng)險及經(jīng)濟(jì)成本相比，究竟是利大于弊還是弊大于利，目前尚無統(tǒng)一定論。同時，有部分研究（如JPAD[6]）得出了陰性結(jié)果，即阿司匹林對于部分患者的效果極差。不僅如此，近年來不斷有大型臨床研究表明阿司匹林在CVD預(yù)防方面效果不佳，例如2018年歐洲心臟病學(xué)會年會上哈佛大學(xué)和牛津大學(xué)的研究團(tuán)隊分別報告的ARRIVE試驗[7]與ASCEND試驗[8]的結(jié)果均顯示，對于CVD危險為中等的中老年人以及糖尿病患者，使用阿司匹林預(yù)防CVD的獲益很小。因此，阿司匹林應(yīng)用于全人群一級預(yù)防的合理性和經(jīng)濟(jì)性仍存疑。

此外，目前大部分研究僅基于臨床療效對阿司匹林的獲益進(jìn)行評價，而缺乏對于經(jīng)濟(jì)性的考量?；诖?，本研究結(jié)合臨床療效，從經(jīng)濟(jì)性的角度對阿司匹林是否適用于我國全人群CVD一級預(yù)防進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，以期為相關(guān)臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

本模型基于2016年美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）匯總分析[9]以及PLATO研究[10]獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行模型假設(shè)以及模型構(gòu)建，利用TreeAge Pro 2011軟件，采用長期Markov模型對沒有確診或缺乏CVD癥狀的患者服用或不服用阿司匹林進(jìn)行CVD一級預(yù)防這兩種干預(yù)措施作10年期成本-效用分析。長期Markov模型氣泡圖見圖1（圖中，單向箭頭表示只能從該狀態(tài)轉(zhuǎn)移至另一狀態(tài)但無法逆向轉(zhuǎn)移；雙向箭頭表示兩個狀態(tài)間可以相互轉(zhuǎn)移；弧形箭頭表示該狀態(tài)可自身轉(zhuǎn)移）。

圖1 長期Markov模型氣泡圖Fig 1 Long-term Markov model bubble diagram

1.1 模型假設(shè)

2016年USPSTF匯總分析一共納入了11項研究[6，11-20]，包含118 445例患者。其分析結(jié)果指出，阿司匹林能夠使非致死性心肌梗風(fēng)險顯著降低22%（95%CI：0.71～0.87，P＜0.05），使全因死亡風(fēng)險顯著降低6%（95%CI：0.89～0.99，P＜0.05）；而小劑量阿司匹林則能使非致死性腦卒中風(fēng)險顯著降低14%（95%CI：0.76～0.98，P＜0.05），但同時會使消化道出血風(fēng)險顯著增加58%（95%CI：1.29～1.95，P＜0.05）。該匯總分析結(jié)果指出，小劑量阿司匹林未能顯著降低患者CVD死亡的風(fēng)險，同時也未顯著增加患者出血性腦卒中風(fēng)險[9]。

基于此，本研究采用長期Markov模型，分別模擬服用阿司匹林和不服用阿司匹林的患者10年期的期望成本以及期望效用。本模型假設(shè)：（1）所有患者沒有冠心病、腦血管疾病以及外周動脈疾病的病史。（2）采用阿司匹林進(jìn)行CVD一級預(yù)防的獲益均來源于降低患者發(fā)生非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中以及全因死亡的風(fēng)險，風(fēng)險的降低值參考USPSTF匯總分析結(jié)果[9]。同時，根據(jù)2009年抗栓試驗協(xié)作組（ATTC）薈萃分析的結(jié)果顯示，阿司匹林降低總?cè)巳簢?yán)重心血管事件風(fēng)險主要歸因于降低非致死性心肌梗死風(fēng)險[21]，因此不再將嚴(yán)重心血管事件納入模型，以避免重復(fù)計算。（3）所有患者在進(jìn)入長期Markov模型前均假設(shè)處于無事件狀態(tài)。（4）所有的成本以及效用值均采用5%的貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)。（5）長期Markov模型中，所有事件均發(fā)生在每個循環(huán)周期的中點，因此模擬結(jié)果采用半周期矯正。（6）模型的循環(huán)周期為1年，由于USPSTF匯總分析的結(jié)果數(shù)據(jù)來源于大型臨床研究，研究時限一般為5～10年，因此假設(shè)患者10年期間發(fā)生各事件的概率不變。

1.2 數(shù)據(jù)來源

1.2.1 轉(zhuǎn)移概率 本模型屬于動態(tài)模型，患者在不同的時點會處于不同的狀態(tài)。因此，本模型參考已有的研究文獻(xiàn)，獲取患者轉(zhuǎn)移至不同狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率，并據(jù)此計算出患者的期望成本與期望獲益。

本模型一共包含10個轉(zhuǎn)移狀態(tài)：無事件、非致死性心肌梗死、心肌梗死后、非致死性腦卒中、腦卒中后、嚴(yán)重不良出血事件（包括胃腸道出血以及顱腦出血）、心肌梗死后出血、腦卒中后出血、心血管事件后死亡、其他原因死亡。模型中各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率主要來源于2016年USPSTF匯總分析結(jié)果以及通過檢索Web of Science、CNKI等數(shù)據(jù)庫獲取的國內(nèi)外發(fā)表的CVD相關(guān)文獻(xiàn)。USPSTF匯總分析總共納入了11項研究，每項研究均報道了阿司匹林組和無阿司匹林組發(fā)生非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中的例數(shù)與樣本容量。其中，WHS 研究[11]僅報道了女性患者，JPAD[6]、ETDRS[12]、POPADAD[13]這3項研究僅報道了糖尿病患者，而JPPP研究[14]報道的是高血壓或糖尿病或血脂異常人群。由于這5項研究報道的干預(yù)對象范圍與本研究不符，故予以剔除。分別計算剩余研究中無阿司匹林組發(fā)生非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中的比率。

根據(jù)圖1模型可知，無阿司匹林組CVD事件發(fā)生率越低，則阿司匹林組相較于無阿司匹林組的效果差距就越?。ǜ鶕?jù)USPSTF匯總分析的結(jié)果，阿司匹林使CVD事件發(fā)生率下降22%，則阿司匹林組CVD事件發(fā)生率＝無阿司匹林組CVD事件發(fā)生率×0.78），因此導(dǎo)致模型結(jié)果就越保守。據(jù)此，選取最保守的結(jié)果代入模型（見表1），其余的結(jié)果將在敏感性分析中進(jìn)行報道。阿司匹林組的數(shù)據(jù)則根據(jù)無阿司匹林組的數(shù)據(jù)和USPSTF匯總得到的相對危險比（RR）計算得出。由PLATO研究結(jié)果可知，發(fā)生于潛在的非致死性腦卒中之前的非致死性心肌梗死不會導(dǎo)致任何后續(xù)的嚴(yán)重后果，而發(fā)生于潛在的非致死性心肌梗死之前的非致死性腦卒中也不會導(dǎo)致任何后續(xù)的嚴(yán)重后果[10]。

基于此，將非致死性心肌梗死與非致死性腦卒中這兩個轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率假設(shè)為0，心肌梗死后與腦卒中后這兩個轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率也假設(shè)為0；無事件、心肌梗死后、腦卒中后這三個轉(zhuǎn)移狀態(tài)轉(zhuǎn)移到自身的轉(zhuǎn)移概率由1減去其他分支的轉(zhuǎn)移概率獲得；由心肌梗死后/腦卒中后轉(zhuǎn)移至心肌梗死后出血/腦卒中后出血的轉(zhuǎn)移概率等于無事件狀態(tài)轉(zhuǎn)移至嚴(yán)重不良出血事件的轉(zhuǎn)移概率；其余狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率則來源于其他已發(fā)表的CVD臨床試驗結(jié)果。部分狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率參數(shù)見表2；其余狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率由表2中參數(shù)推算獲得。

表1 USPSTF匯總分析結(jié)果Tab 1 USPSTF summary analysis result

表2 部分狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率參數(shù)Tab 2 Transfer probability parameters between somestatus

1.2.2 成本 本研究從醫(yī)療服務(wù)支付者的角度考慮成本的計量，即只計算干預(yù)措施的直接成本，包括使用阿司匹林的相關(guān)成本，治療非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、胃腸道出血/顱腦出血以及患者死亡的成本（包括死亡前的手術(shù)費用以及其他挽救瀕死患者的醫(yī)療資源的消耗），以及發(fā)生心肌梗死、腦卒中后需要持續(xù)治療的成本。阿司匹林的相關(guān)成本由患者的就診費用和阿司匹林的藥物費用構(gòu)成；治療非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、胃腸道出血/顱腦出血以及發(fā)生心肌梗死、腦卒中后需要持續(xù)治療的成本則參考國家衛(wèi)生統(tǒng)計報告以及已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)（胃腸道出血/顱腦出血成本由于缺少中國患者數(shù)據(jù)而采用歐洲患者數(shù)據(jù)[24]）。假設(shè)：患者在進(jìn)行治療期間的其他干預(yù)措施以及治療并發(fā)癥的費用均相同。為確保模型的模擬結(jié)果具有較高的信度，所有成本數(shù)據(jù)均選取已檢索到的文獻(xiàn)中報道的成本的較高值。各項目成本參數(shù)見表3。

表3 各項目成本參數(shù)（元）Tab 3 Cost parameters of each item（yuan）

1.2.3 效用 本研究采用質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）作為健康產(chǎn)出的效果指標(biāo)。QALY是由患者所處的轉(zhuǎn)移狀態(tài)的健康效用值乘以患者處于該狀態(tài)的時間計算得出。其中，無事件狀態(tài)的健康效用值假設(shè)為1，死亡狀態(tài)的健康效用值假設(shè)為0；非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心肌梗死后、腦卒中后狀態(tài)的健康效用值是基于PLATO研究中對18 000多例患者進(jìn)行的歐洲五維健康量表問卷調(diào)查[10]的結(jié)果進(jìn)行確定；其余轉(zhuǎn)移狀態(tài)的健康效用值則參考其他已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。各種轉(zhuǎn)移狀態(tài)的健康效用值參數(shù)見表4。

表4 各種轉(zhuǎn)移狀態(tài)的健康效用值參數(shù)Tab 4 Health utility parameters of various transfer states

2 結(jié)果

2.1 長期Markov模型結(jié)果分析

根據(jù)長期Markov模型結(jié)果得出，與無阿司匹林組比較，阿司匹林組患者10年期的健康產(chǎn)出增加了1.684 QALY，而成本則增加了5 729.221元。根據(jù)增量成本-效用分析，阿司匹林方案相較于無阿司匹林方案的增量成本-效用比（ICER）為3 401.686元/QALY，詳見表5。根據(jù)《2017年國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展統(tǒng)計公報》數(shù)據(jù)顯示，2017年我國人均GDP約為59 660元[31]，因此阿司匹林組相較于無阿司匹林組的ICER值遠(yuǎn)低于人均GDP。按照世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于藥物評價的推薦意見，ICER小于1倍人均GDP時，可認(rèn)為增加的成本是完全可以接受的[32]。因此，阿司匹林組10年期的增量成本被認(rèn)為是完全可以接受，采用阿司匹林進(jìn)行CVD一級預(yù)防具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

表5 成本-效用分析結(jié)果Tab 5 Cost-utility analysis result

2.2 敏感性分析

本研究假設(shè)成本服從正態(tài)分布、轉(zhuǎn)移概率服從β分布，假設(shè)意愿支付價格（WTP）為1倍人均GDP。由于效用值的分布目前尚無統(tǒng)一結(jié)論，且尚無CVD效用分布的相關(guān)理論，因此本研究對效用值進(jìn)行確定性敏感性分析，而對成本和轉(zhuǎn)移概率進(jìn)行概率性敏感性分析。

2.2.1 確定性敏感性分析 本研究對轉(zhuǎn)移狀態(tài)的效用值進(jìn)行確定性敏感性分析。其中無事件與死亡狀態(tài)的效用值均來源于假設(shè)，因此不納入分析；其余的各轉(zhuǎn)移狀態(tài)的效用值的上限與下限則來源于已發(fā)表的同類文獻(xiàn)，相關(guān)參數(shù)見表6。根據(jù)敏感性分析結(jié)果繪制旋風(fēng)圖，詳見圖2。

表6 確定性敏感性分析參數(shù)Tab 6 Certainty sensitivity analysis parameters

圖2 旋風(fēng)圖Fig 2 Tornado chart

由圖2可知，無事件狀態(tài)下出血的效用值的變化對于結(jié)果的影響最大，其他效用值的變化對于結(jié)果的影響可以忽略不計。因此，對于無事件狀態(tài)下出血的效用值進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果見表7。

表7 無事件狀態(tài)下出血的效用值的單因素敏感性分析結(jié)果Tab 7 Single factor sensitivity analysis result of utilityvalue of bleeding under no event state

由表7可知，隨著出血狀態(tài)效用值的降低，ICER值在不斷升高；當(dāng)出血狀態(tài)效用值達(dá)到最小值0.88時，ICER達(dá)到最大值3 409.420 1元/QALY，此時阿司匹林用于CVD一級預(yù)防仍是具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的。因此，對各轉(zhuǎn)移狀態(tài)的效用值進(jìn)行確定性敏感性分析的結(jié)果證實這一經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果是穩(wěn)定的。

2.2.2 概率性敏感性分析 根據(jù)前文的假設(shè)，成本服從正態(tài)分布，轉(zhuǎn)移概率服從β分布。成本數(shù)據(jù)的狀態(tài)分布參考相關(guān)文獻(xiàn)[17-18，24，27]報道的參數(shù)的 95%CI值，計算其標(biāo)準(zhǔn)差；轉(zhuǎn)移概率的狀態(tài)分布則根據(jù)其均值和標(biāo)準(zhǔn)差計算其α、β值。采用TreeAge Pro 2011軟件對模型結(jié)果進(jìn)行概率性敏感性分析，對模型進(jìn)行次數(shù)為1 000的蒙特卡洛模擬，相關(guān)參數(shù)見表8。對模擬結(jié)果繪制成本-效用可接受曲線，詳見圖3。

表8 概率性敏感性分析參數(shù)Tab 8 Probability sensitivity analysis parameters

圖3 成本-效用可接受曲線圖Fig 3 Cost-utility acceptable curve plot

由圖3可知，當(dāng)WTP小于3 200元時，采用無阿司匹林方案（安慰劑）進(jìn)行CVD一級預(yù)防相較于阿司匹林方案更具經(jīng)濟(jì)性的概率約為99%；當(dāng)WTP約為3 500元時，無阿司匹林方案相較于阿司匹林方案更具經(jīng)濟(jì)性的概率約為50%，即兩種方案經(jīng)濟(jì)性無顯著差異；當(dāng)WTP大于3 600元時，阿司匹林方案更具經(jīng)濟(jì)性的概率約為99%。

3 討論

按照WHO關(guān)于藥物評價的推薦意見，ICER小于1倍人均GDP時，可認(rèn)為增加的成本是完全可以接受的。根據(jù)本研究的結(jié)論，采用阿司匹林進(jìn)行CVD一級預(yù)防的ICER僅為3 401.686元/QALY，遠(yuǎn)低于我國的人均GDP。因此，采用阿司匹林進(jìn)行CVD一級預(yù)防是具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的。

阿司匹林上市已有百余年的歷史，因其顯著的療效和低廉的價格一直是各國CVD治療指南的首選，也曾是各國指南CVD一級預(yù)防的備選藥物。但阿司匹林的不良反應(yīng)也十分明顯，加之JPAD、ARRIVE、ASCEND等大型臨床試驗的陰性結(jié)果的發(fā)布，使得阿司匹林用于CVD一級預(yù)防的效果和必要性不斷受到質(zhì)疑。筆者認(rèn)為，一方面，JPAD、ARRIVE、ASCEND等研究的受試人群是CVD低危人群，因此不能因為上述研究的陰性結(jié)果而否認(rèn)阿司匹林在CVD高危人群中的獲益。另一方面，ARRIVE研究雖然顯示阿司匹林增加了出血風(fēng)險，但主要是輕微出血風(fēng)險，并未增加致死性出血風(fēng)險，這一安全性結(jié)果與既往研究結(jié)果亦保持一致。而在ASCEND研究中，有75%的患者同時服用他汀類藥物，且有35%的患者在入組前已經(jīng)開始使用阿司匹林，這可能進(jìn)一步掩蓋了阿司匹林的一級預(yù)防效果。例如日本一項阿司匹林一級預(yù)防項目研究中，患者使用降壓藥物的比例高達(dá)93%，使用調(diào)脂藥物和降糖藥物的比例則分別高達(dá)59%和69%[33]。如此高的CVD綜合干預(yù)藥物使用率必定會在很大程度上降低CVD發(fā)生率，從而使服用阿司匹林的獲益有所減少?？傮w而言，目前還很難斷言阿司匹林對CVD一級預(yù)防不具獲益。

然而本研究也存在一定的局限性。首先，本研究僅對CVD患者進(jìn)行了10年期數(shù)據(jù)模擬，而對超過10年期的數(shù)據(jù)模型模擬則因臨床數(shù)據(jù)的缺失而無法進(jìn)行。但CVD患者一般情況下都需要終身服藥，因此采用阿司匹林進(jìn)行終身一級預(yù)防是否仍具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，其結(jié)果還不得而知。其次，由于我國患者的轉(zhuǎn)移概率和各轉(zhuǎn)移狀態(tài)健康效用值部分?jǐn)?shù)據(jù)目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道，因此采用了國外的試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行模擬，使得模擬結(jié)果可能會存在一定種族偏倚。此外，部分成本數(shù)據(jù)也由于缺乏我國患者信息而采用歐洲患者數(shù)據(jù)，但鑒于歐洲的治療費用普遍高于我國，該成本評估水平可能會相較于我國真實值偏高。因此，引用歐洲患者的成本數(shù)據(jù)不會改變我國采用阿司匹林進(jìn)行CVD一級預(yù)防的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

綜上所述，本研究采用長期Markov模型進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的結(jié)果表明，在我國應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行CVD一級預(yù)防具有10年期藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。