摘要：目的：探討六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽治療慢性乙型肝炎后肝纖維化的臨床療效。方法：將72例慢性乙型肝炎后肝纖維化患者隨機分為治療組38例和對照組34例。治療組給予六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽進行治療，對照組僅給予胸腺五肽，療程均為12周，治療結(jié)束后隨訪12周。比較兩組患者肝功能、肝纖維化四項指標(biāo)、無創(chuàng)瞬間肝纖維化檢測情況。結(jié)果：治療及隨訪結(jié)束后，治療組ALT復(fù)常率與對照組比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。治療組治療后血清肝纖維化指標(biāo)均明顯改善，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后無創(chuàng)瞬間肝纖維化檢測數(shù)值均明顯降低。結(jié)論：六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽治療慢性乙型肝炎后肝纖維化，可以改善受損肝臟功能，減輕肝臟內(nèi)炎性反應(yīng)，延緩肝纖維化進展。

關(guān)鍵詞：肝炎；乙型；慢性；纖維化

六味五靈片慢性乙型肝炎后肝纖維組織逐漸增生，是肝硬化形成的原因。肝纖維化早期給予有效治療可減緩或防止發(fā)展至肝硬化已成共識。修復(fù)肝細胞炎癥，結(jié)合有效的抗纖維化藥物治療，是治療肝纖維化，緩解肝硬化，降低肝硬化發(fā)生率的可行方法。采用中西結(jié)合方法治療慢性肝病及抗肝纖維化作用的基礎(chǔ)和臨床研究是十分必要的。依據(jù)中醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論相結(jié)合，本研究針對六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽對肝纖維化的療效進行了進一步臨床觀察，現(xiàn)報道如下。

1、資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年7月至2017年7月在本院門診及住院治療的慢性乙型肝炎后肝纖維化患者72例，其中男性40例，女性32例，年齡18～50歲，平均年齡40.3±1.7歲。所有患者HBsAg陽性，且病程超過6個月，超聲提示早期肝硬化，連續(xù)兩次、間隔3個月檢查肝纖維化四項指標(biāo)及無創(chuàng)瞬間肝纖維化檢測均高于正常值，提示肝臟纖維化。所有病例排除肝癌、代謝性疾病及嚴重心肺腎疾病。將患者隨機分成六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽治療組（38例）和胸腺五肽對照組（34例），兩組患者年齡、性別、病程、病情等方面均具有可比性。

1.2方法

治療組給予六味五靈片（每次1.5g）口服，每日3次；胸腺五肽（每次1mg）肌內(nèi)注射，每日1次。對照組僅給予胸腺五肽治療，（每次1mg）肌內(nèi)注射，每日1次。兩組療程均為12周并隨訪12周。

1.3觀察指標(biāo)及檢測儀器

采用美國雅培AEROSET全自動生化儀檢測血生化指標(biāo)，采用放射免疫法檢測血清透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、Ⅲ型前膠原N末端肽（PⅢNP）（上海海軍醫(yī)學(xué)研究所生物技術(shù)中心）。采用瞬時彈性掃描儀（法國愛科森公司FibroScan502）檢測無創(chuàng)瞬間肝纖維化數(shù)值，由兩名受過專業(yè)培訓(xùn)的超聲醫(yī)師按照儀器標(biāo)準(zhǔn)操作方法，于右腋前線和腋中線之間第7、8肋間，分別進行10次有效測量，最后取中位數(shù)作為FS值（單位kPa），表示肝組織的纖維化程度。偏差值大于中值數(shù)據(jù)的1/3及操作成功率<60%的結(jié)果被視為無效。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件，進行χ2檢驗和t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2、結(jié)果

2.1兩組患者治療前后肝功能變化情況

治療組治療前后相比，肝功能指標(biāo)均明顯下降，P<0.01。兩組患者治療后肝功能相比，P<0.05，提示治療組可顯著改善肝功能。

2.2兩組患者治療前后血清HA、LN、ⅣC和PⅢNP的變化情況

治療后，治療組血清肝纖維化指標(biāo)均明顯改善，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3兩組患者治療前后無創(chuàng)瞬間肝纖維化檢測結(jié)果比較

治療組有8例無創(chuàng)瞬間肝纖維化的FS值恢復(fù)正常水平，16例與治療前數(shù)值比較明顯降低，總有效率為63.2%，顯著高于對照組的有效率47.1%。

3、討論

我國慢性乙型肝炎是肝病慢性化的重要原因，肝纖維化是在肝炎病毒或其他致病因子持續(xù)作用下導(dǎo)致肝硬化發(fā)生之前的一個中間病理階段，是肝臟中膠原蛋白等細胞外基質(zhì)（ECM）的增生與降解失衡，進而導(dǎo)致肝內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過程。慢性肝病治療的實質(zhì)就是阻止肝纖維化。抗肝纖維化已成為肝病研究中的熱點，其中尤以中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化治療所顯示出的多靶點作用更為引人注目。因此采用中西醫(yī)結(jié)合治療對慢性肝病治療及抗肝纖維化作用的基礎(chǔ)和臨床實踐研究十分必要。

依據(jù)中醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論相結(jié)合研制的六味五靈片是在五味子的基礎(chǔ)上科學(xué)組方，運用中藥君臣佐使，加入靈芝孢子粉、連翹、莪術(shù)、苣荬菜、女貞子組成，其具有五大藥理作用：①降酶保肝，修復(fù)肝細胞：六味五靈片所富含的微量元素，有效的清除引起肝細胞氧化損傷的過氧化物和活性自由基，避免肝細胞的損傷。同時六味五靈片含多種生物因子，在一定條件下轉(zhuǎn)換成血管修復(fù)因子，不僅能修復(fù)受損的肝細胞，還具備使肝細胞再生的功能；②抗纖維化，阻斷肝硬化：六味五靈片通過多種機理增加肝細胞合成載脂蛋白。載脂蛋白將脂肪和甘油三酯運出肝臟。六味五靈片大量的生物成分可抑制肝內(nèi)脂肪引起的轉(zhuǎn)化生長因子TGF–β的釋放，避免引起肝星狀細胞的活化，從而防止肝纖維化和肝硬化；③調(diào)節(jié)機體免疫，重建免疫功能：六味五靈片具有雙向調(diào)節(jié)免疫功能，在不同免疫狀態(tài)下具有不同的調(diào)節(jié)作用，可使環(huán)磷酰胺降低的IL-2升高，使硫唑嘌呤引起的IL-2超常升高受抑制，而對正常組則無明顯影響，顯示了其顯著的雙向調(diào)節(jié)作用；④抑制病毒復(fù)制：六味五靈片對感染鴨乙型肝炎病毒動物治療試驗證實，六味五靈片有比較顯著的抗乙型肝炎病毒作用，證明與誘導(dǎo)內(nèi)生性干擾素有關(guān)。通過特定的機制，激活了肝細胞的抗病毒蛋白基因，產(chǎn)生抗病毒蛋白，切斷了病毒的信使核糖核酸（mRNA）、抑制病毒的復(fù)制，抑制病毒在肝細胞的穿入、脫殼及裝配，從而達到殺滅、抑制病毒的作用；⑤防止肝組織新生物的產(chǎn)生：六味五靈片經(jīng)過臨床驗證，有效成分能夠抑制腫瘤壞死因子TNF-α的釋放，抑制腫瘤細胞分裂增殖，并且能調(diào)節(jié)腫瘤細胞電流，破壞癌細胞生長環(huán)境，促使癌細胞凋亡，阻斷癌細胞復(fù)發(fā)，防止癌細胞擴散轉(zhuǎn)移，緩解癌癥疼痛。

本研究所選胸腺五肽（TP-5）是人工合成，與胸腺生成素Ⅱ（ThymopoietinⅡ，TP）第32～36位氨基酸殘基序列相同的一種寡肽，具有與TP相同的生物學(xué)活性。該藥具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，但對于是否能阻止或延緩肝臟纖維化進展尚未顯示明顯作用，因此本研究聯(lián)合具有確切抗肝纖維化作用的六味五靈片治療38例慢性乙型肝炎后肝纖維化患者，同時進行療效對比分析，患者經(jīng)六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽治療后，血清肝功能指標(biāo)ALT、AST均明顯好轉(zhuǎn)；血清肝纖維化指標(biāo)HA、LN、ⅣC、PⅢNP明顯下降，肝臟纖維量化數(shù)值得到明顯改善，均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，提示六味五靈片或六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽對改善慢性乙型肝炎肝纖維化均有一定療效。

綜上所述，本次研究顯示六味五靈片具有較好的抗纖維化、防治肝硬化的作用。中藥制劑不良反應(yīng)小，更適合治療慢性疾病。本研究對六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽治療肝纖維化的臨床觀察期尚短，研究例數(shù)有限，有關(guān)該藥對肝纖維化逆轉(zhuǎn)方面的作用以及分子機制仍有待進一步的研究，其遠期療效尚有待于進一步長期、大樣本觀察。

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