孔澤，汪建林，于靜萍

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院放療科，江蘇 常州 213000

研究認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生與體細(xì)胞增殖過程中逐步增加關(guān)鍵基因的隨機(jī)突變有關(guān)[1]。然而，最近有很多報道與傳統(tǒng)的突變理論相矛盾。有報道推測癌組織有特殊的殘余細(xì)胞存在，就是腫瘤干細(xì)胞[2]。近年來，有學(xué)者從神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌、食管癌等中找到了腫瘤干細(xì)胞存在的證據(jù)[3-8]。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在血管周圍的腫瘤干細(xì)胞中高表達(dá)。研究證明，在此類腫瘤干細(xì)胞中，特異性地阻斷VEGF的表達(dá)，可以使細(xì)胞失去自我更新能力[9]。相似的，動物實驗中，特異性地阻斷腫瘤組織中的新生血管形成，腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量也顯著降低[9]。也有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管豐富的微環(huán)境能夠誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞的增殖[10]。更有研究顯示，VEGF可以誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞的生成，并通過相關(guān)信號通路促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的自我更新[11]。腫瘤干細(xì)胞與VEGF表達(dá)相互聯(lián)系，相互影響。本文就腫瘤干細(xì)胞與VEGF表達(dá)關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腫瘤干細(xì)胞

Bonnet和 Dick[12]于1997年發(fā)現(xiàn)了一種以CD34+CD38－為特征性表面標(biāo)志的細(xì)胞，可以將人類的急性髓系白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）轉(zhuǎn)移給NOD/SCID小鼠，并且這種細(xì)胞的數(shù)量極少，被認(rèn)為是AML腫瘤干細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)給腫瘤的研究提供了新的視野。腫瘤干細(xì)胞理論認(rèn)為腫瘤組織內(nèi)有一小群具有與干細(xì)胞類似生物學(xué)特性的細(xì)胞，這一小部分細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、擴(kuò)散及復(fù)發(fā)過程的根源。并且，有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞對放化療不敏感，原因可能與腫瘤干細(xì)胞細(xì)胞膜上表達(dá)的ATP結(jié)合盒（ATP-binding cassette，ABC）膜轉(zhuǎn)運蛋白，腫瘤干細(xì)胞生長的微環(huán)境可增加其對于放化療的耐受能力，腫瘤干細(xì)胞具有多條自我更新的信號傳導(dǎo)通路有關(guān)。

1.1 腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性

腫瘤干細(xì)胞類似于干細(xì)胞，具有自我更新、高致瘤性、高分化潛能、耐藥性以及存在特異性表面標(biāo)志物等生物學(xué)特性。MAKINO[13]在1959年提出腫瘤干細(xì)胞假說，認(rèn)為腫瘤的發(fā)生可能與腫瘤干細(xì)胞有關(guān)。并且越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中存在某些與干細(xì)胞相似的細(xì)胞，它們都具有自我更新能力，類似自我更新的信號傳導(dǎo)通路，以及相似的特征性表面標(biāo)志物，這些標(biāo)志物在腫瘤研究中還可以作為側(cè)群細(xì)胞的標(biāo)志來篩選腫瘤干細(xì)胞。

1.2 腫瘤干細(xì)胞的來源

關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的來源，目前還沒有完全的定論，也未經(jīng)科學(xué)的證實，從眾多研究成果中，很多學(xué)者提出了腫瘤干細(xì)胞有可能來源于正常的組織干細(xì)胞，因為正常干細(xì)胞是體內(nèi)唯一具有自我更新能力的細(xì)胞，而且腫瘤干細(xì)胞與正常干細(xì)胞一樣具有很多類似的特征和表面標(biāo)志物。Sell[14]的理論認(rèn)為，激發(fā)和促進(jìn)這兩個階段導(dǎo)致了正常干細(xì)胞的分化受阻從而產(chǎn)生了癌細(xì)胞，其中，激發(fā)過程使干細(xì)胞不能向最終的體細(xì)胞分化，而促進(jìn)過程使已激發(fā)的細(xì)胞產(chǎn)生克隆擴(kuò)增，使得正常的干細(xì)胞向著腫瘤干細(xì)胞的方向發(fā)展。Rajaraman等[15]提出的腫瘤干細(xì)胞學(xué)說也認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞是正常干細(xì)胞突變累積的結(jié)果。Chen等[16]在培養(yǎng)小鼠多能干細(xì)胞的容器中模擬與生物體內(nèi)相似的生長環(huán)境，成功地在容器內(nèi)生成了腫瘤干細(xì)胞，并在小鼠身上得到驗證。

1.3 腫瘤干細(xì)胞與微環(huán)境及其通路

微環(huán)境由成纖維細(xì)胞、細(xì)胞因子、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，微環(huán)境起著非常重要的作用，微環(huán)境中的細(xì)胞因子能夠持續(xù)激活與細(xì)胞增殖及分化相關(guān)的信號通路，導(dǎo)致腫瘤的形成。腫瘤干細(xì)胞與普通干細(xì)胞類似，有類似的生長機(jī)制及信號傳導(dǎo)通路：如 Wnt、Notch、Sonic Hedgehog 等通路[17-18]。與普通干細(xì)胞不同的是，腫瘤干細(xì)胞不能精準(zhǔn)調(diào)控自己的功能，而在通路的某個位置發(fā)生錯誤，導(dǎo)致關(guān)鍵蛋白的缺失，或者由于通路中錯誤的累積，使腫瘤干細(xì)胞不斷更新復(fù)制。

2 VEGF

2.1 VEGF家族及功能

VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長因子（placenta growth factor，PLGF）等。VEGF受體（VEGFR）是一種膜鑲嵌蛋白，屬于酪氨酸激酶超家族，包括3個Ⅲ型酪氨酸激酶受體，即VEGFR1/FLT1、VEGFR2/KDR及VEGFR3/FLT4。而VEGF的功能主要是通過與VEGFR2結(jié)合實現(xiàn)的[19]。VEGF與VEGFR2結(jié)合，可以激活下游PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK/ERK等通路發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖及血管生成等生物學(xué)功能。

2.2 VEGF與腫瘤治療

VEGF幾乎在目前所有的已知腫瘤中表達(dá)，VEGF的高分泌意味著腫瘤進(jìn)入晚期及較差的預(yù)后。因此，針對VEGF及其受體的抑制劑在腫瘤治療中有著重要意義[20]。貝伐珠單抗是人類VEGF的重組單克隆抗體，能抑制VEGF的功能，被大量應(yīng)用于晚期惡性腫瘤的治療中，是晚期惡性腫瘤患者的重要選擇[21]。貝伐珠單抗除了可以單獨用于臨床治療外，還可以分別與放療及化療聯(lián)合而增加放化療的療效。貝伐珠單抗與放療聯(lián)合在各種臨床前腫瘤模型和臨床試驗中都能明顯增加腫瘤組織的放療敏感性[22]。貝伐珠單抗聯(lián)合化療也在很多不同的腫瘤治療中取得不錯的療效。而以VEGFR2為靶點，能夠特異性阻斷VEGFR2與VEGF結(jié)合的雷莫蘆單抗、阿帕替尼等藥物也在臨床的腫瘤治療中取得了不錯的效果[23]。有學(xué)者報道，阿帕替尼可以通過阻斷VEGF通路來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[24]。不僅如此，阿帕替尼在聯(lián)合化療藥物時還可以逆轉(zhuǎn)人體對化療藥物的耐藥性[25]，從而達(dá)到增強(qiáng)化療藥物療效的目的。除此之外，阿帕替尼與放療聯(lián)合應(yīng)用時還具有放療增敏作用[26]。

3 腫瘤干細(xì)胞與VEGF的關(guān)系

腫瘤干細(xì)胞和VEGF能夠相互影響，腫瘤干細(xì)胞與親本細(xì)胞在VEGF的表達(dá)水平上存在明顯差異，腫瘤干細(xì)胞能夠高表達(dá)VEGF，并且，腫瘤干細(xì)胞能夠通過VEGF的表達(dá)及其相關(guān)通路來調(diào)節(jié)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。反之，高表達(dá)的VEGF對于腫瘤干細(xì)胞的維持與增殖也是極其重要的。不僅如此，兩者在促進(jìn)腫瘤組織血管生成以及腫瘤組織的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的過程中起到了協(xié)同作用。

3.1 腫瘤干細(xì)胞與VEGF相互影響

VEGF在靠近血管的腫瘤干細(xì)胞中高表達(dá)，反之，VEGF也可以促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的增殖和保持腫瘤干細(xì)胞的未分化狀態(tài)。有研究表明，自分泌的VEGF信號對于維持前列腺癌及其他腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性是極其重要的[27]。在胃癌中VEGF、NRP1以及腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD44的表達(dá)均呈正相關(guān)。

3.2 腫瘤干細(xì)胞、VEGF與缺氧狀態(tài)之間的相互關(guān)系

越來越多的證據(jù)表明，缺氧導(dǎo)致的缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor，HIF-1α）表達(dá)上調(diào)，可直接導(dǎo)致不同器官的腫瘤干細(xì)胞增殖。缺氧與腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞特性密切相關(guān)[28]，首先缺氧可以誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的產(chǎn)生，其中，HIF-1是一種重要的能夠上調(diào)VEGF表達(dá)的介導(dǎo)體。HIF-1α被認(rèn)為是新生血管的主要刺激因子。而VEGF在血管生成和改善腫瘤微環(huán)境方面又起到了重要作用。很多研究證實，在不同器官的腫瘤灶，CD133、CD44、HIF-1α以及VEGF的表達(dá)均較癌旁組織高[29-30]。而腫瘤組織的血管生成，也更加串聯(lián)了HIF-1α、腫瘤干細(xì)胞以及VEGF之間的關(guān)系。

3.3 VEGF相關(guān)通路是腫瘤干細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用的重要通路

VEGF對于腫瘤的影響并不僅限于VEGF本身促進(jìn)血管生成及增加血管通透性的功能，還通過VEGF介導(dǎo)的信號通路來調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞及腫瘤的增殖轉(zhuǎn)移[31]。VEGF可以通過VEGF-VEGFR2-NRP1通路促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的生存，以及促進(jìn)腫瘤的生長[32]。有研究表明，敲除皮膚腫瘤干細(xì)胞中的VEGF共受體NRP1后，能夠抑制上皮腫瘤干細(xì)胞球體形成，降低其侵襲性及遷移能力，從而抑制腫瘤形成。并且，VEGF-A與NRP1協(xié)同受體相互作用，可以增加上皮腫瘤干細(xì)胞的存活率[33]。除此之外，VEGF還可以通過VEGFR-2/STAT3信號通路上調(diào)c-myc和Sox2來促進(jìn)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞的形成[34]。也有文獻(xiàn)報道，惡性胸腔積液以及腹腔積液可以誘導(dǎo)正常的腫瘤上皮細(xì)胞產(chǎn)生干細(xì)胞特性，從而促進(jìn)腫瘤的增殖、抗藥以及免疫逃逸，而這個上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程，依賴于VEGF/PI3K/ATK/MTOR通路的調(diào)節(jié)途徑[35]。

3.4 腫瘤干細(xì)胞與VEGF在腫瘤組織的發(fā)生發(fā)展以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中具有協(xié)同作用

腫瘤干細(xì)胞的自我更新能促進(jìn)腫瘤生長、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良。有文獻(xiàn)報道，CD133+的腫瘤干細(xì)胞可以通過增加VEGF的表達(dá)促進(jìn)肝癌的復(fù)發(fā)[36]。Beck等[9]的研究表明，特異性地阻斷VEGFR2可以降低腫瘤組織中微血管的密度以及腫瘤灶中腫瘤干細(xì)胞數(shù)量，從而達(dá)到抑制腫瘤干細(xì)胞自我更新的目的，進(jìn)而可以起到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。研究證明，VEGF還可以通過旁分泌的途徑來刺激腫瘤組織的血管生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的自我更新，最終導(dǎo)致腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。反之，特異性阻斷腫瘤組織中新生血管的形成，可顯著降低腫瘤組織中腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量，從而達(dá)到延緩腫瘤組織發(fā)展的目的。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）作為腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的基礎(chǔ)，促使腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)部位，侵入周圍組織和向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。EMT也豐富了腫瘤干細(xì)胞理論。Fantozzi等[37]針對EMT誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞提出了一種新的解釋：VEGF-A介導(dǎo)的新生血管是腫瘤干細(xì)胞和細(xì)胞癌化的連接機(jī)制。

3.5 腫瘤干細(xì)胞和VEGF的表達(dá)與放化療抵抗

腫瘤干細(xì)胞的存在以及VEGF的高表達(dá)可以導(dǎo)致腫瘤組織的放化療抵抗在很多文獻(xiàn)中均有報道。腫瘤干細(xì)胞對于抗VEGF藥物以及抗VEGFR藥物均有耐受能力。并且這些抗性是由VEGF/NRP信號通路介導(dǎo)的，這個通路并不能被抗VEGF藥物以及抗VEGFR藥物所抑制[27]。也有學(xué)者認(rèn)為，抗VEGF藥物是一個有效的治療腫瘤的方法。但是，其也可能導(dǎo)致另外一些補(bǔ)償途徑，如HIF-1α的上調(diào)，腫瘤干細(xì)胞可以優(yōu)先耐受缺氧環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤的耐藥性[38]，并且多種藥物聯(lián)合應(yīng)用較應(yīng)用單種藥物能夠更加有效地抑制腫瘤生長。有文獻(xiàn)報道，食管癌腫瘤干細(xì)胞能夠?qū)е率彻馨Ψ暖煹挚筟39]，與食管癌VEGF的高表達(dá)有關(guān)。

4 小結(jié)

腫瘤干細(xì)胞和VEGF有著緊密的聯(lián)系，由于缺氧等因素的刺激，腫瘤干細(xì)胞本身可以高表達(dá)VEGF，同時缺氧又可以通過HIF-1α刺激VEGF產(chǎn)生，從而維持腫瘤干細(xì)胞的干性，并促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞增殖。不僅如此，VEGF可以刺激新生血管的生成，增加血管的通透性，而同時腫瘤干細(xì)胞也能通過?；氖荏w和趨化因子受體CXCR4來參與血管生成，另外腫瘤干細(xì)胞還可以通過轉(zhuǎn)化，直接參與腫瘤血管的形成。腫瘤干細(xì)胞的自我更新能力、高致瘤性等特性，導(dǎo)致了腫瘤組織的生長、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。而VEGF的促血管生成功能不僅促進(jìn)了腫瘤干細(xì)胞的自我更新，也增加了腫瘤組織生長、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的能力。這些因素都相互影響、相互關(guān)聯(lián)，從而導(dǎo)致腫瘤向更加惡性的方向發(fā)展。

目前研究認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞與VEGF相互影響的作用機(jī)制、放化療對腫瘤干細(xì)胞表達(dá)VEGF的影響機(jī)制尚未完全明確。因此，探索腫瘤干細(xì)胞與VEGF表達(dá)相互影響的作用機(jī)制，放化療對腫瘤干細(xì)胞表達(dá)VEGF的影響以及腫瘤干細(xì)胞放化療抗性及其機(jī)制的研究對基礎(chǔ)研究和臨床診療有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1]Wang T,Shigdar S,Gantier MP,et al.Cancer stem cell targeted therapy:progress amid controversies[J].Oncotarget,2015,6(42):4191-4206.

[2]Allegra A,Alonci A,Penna G,et al.The cancer stem cell hypothesis:a guide to potential molecular targets[J].Cancer Invest,2014,32(9):470-495.

[3]Ahmed N,Abubaker K,Findlay JK.Ovarian cancer stem cells:molecular concepts and relevance as therapeutic targets[J].Mol Aspects Med,2014,39:110-125.

[4]Guo W.Concise review:breast cancer stem cells:regulatory networks,stem cell niches,and disease relevance[J].Stem Cells Transl Med,2014,3(8):942-948.

[5]Lundin A,Driscoll B.Lung cancer stem cells:progress and prospects[J].Cancer Lett,2013,338(1):89-93.

[6]Oshima N,Yamada Y,Nagayama S,et al.Induction of cancer stem cell properties in colon cancer cells by defined factors[J].PLoS One,2014,9(7):e101735.

[7]Turpin A,Sharif A,Stoven L,et al.The stem cell niche in glioblastoma:from fundamental aspects to targeted therapies[J].Bull Cancer,2015,102(1):24-33.

[8]Croagh D,Frede J,Jones PH,et al.Esophageal stem cells and genetics/epigenetics in esophageal cancer[J].Ann N Y Acad Sci,2014,1325:8-14.

[9]Beck B,Driessens G,Goossens S,et al.A vascular niche and a VEGF-Nrp1 loop regulate the initiation and stemness of skin tumours[J].Nature,2011,478(7369):399-403.

[10]Oka N,Soeda A,Inagaki A,et al.VEGF promotes tumorigenesis and angiogenesis of human glioblastoma stem cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,360(3):553-559.

[11]Zhao D,Pan C,Sun J,et al.VEGF drives cancer-initiating stem cells through VEGFR-2/Stat3 signaling to upregulate Myc and Sox2[J].Oncogene,2015,34(24):3107-3119.

[12]Bonnet D,Dick JE.Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell[J].Nat Med,1997,3(7):730-737.

[13]MAKINO S.The role of tumor stem-cells in regrowth of the tumor following drastic applications[J].Acta Unio Int Contra Cancrum,1959,15(Suppl 1):196-198.

[14]Sell S.Stem cell origin of cancer and differentiation therapy[J].Crit Rev Oncol Hematol,2004,51(1):1-28.

[15]Rajaraman R,Rajaraman MM,Rajaraman SR,et al.Neosis--a paradigm of self-renewal in cancer[J].Cell Biol Int,2005,29(12):1084-1097.

[16]Chen J,Sprouffske K,Huang Q,et al.Solving the puzzle of metastasis:the evolution of cell migration in neoplasms[J].PLoS One,2011,6(4):e17933.

[17]Neth P,Ries C,Karow M,et al.The Wnt signal transduction pathway in stem cells and cancer cells:influence on cellular invasion[J].Stem Cell Rev,2007,3(1):18-29.

[18]Takebe N,Miele L,Harris PJ,et al.Targeting Notch,Hedgehog,and Wnt pathways in cancer stem cells:clinical update[J].Nat Rev Clin Oncol,2015,12(8):445-464.

[19]Costache MI,Ioana M,Iordache S,et al.VEGF expression in pancreatic cancer and other malignancies:a review of the literature[J].Rom J Intern Med,2015,53(3):199-208.

[20]Sia D,Alsinet C,Newell P,et al.VEGF signaling in cancer treatment[J].Curr Pharm Des,2014,20(17):2834-2842.

[21]Keating GM.Bevacizumab:a review of its use in advanced cancer[J].Drugs,2014,74(16):1891-1925.

[22]Zhuang HQ,Yuan ZY,Wang P.Research progress on the mechanisms of combined bevacizumab and radiotherapy[J].Recent Pat Anticancer Drug Discov,2014,9(1):129-134.

[23]Fontanella C,Ongaro E,Bolzonello S,et al.Clinical advances in the development of novel VEGFR2 inhibitors[J].Ann Transl Med,2014,2(12):123.

[24]Peng H,Zhang Q,Li J,et al.Apatinib inhibits VEGF signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Oncotarget,2016,7(13):17220-17229.

[25]Mi YJ,Liang YJ,Huang HB,et al.Apatinib(YN968D1)reverses multidrug resistance by inhibiting the efflux function of multiple ATP-binding cassette transporters[J].Cancer Res,2010,70(20):7981-7991.

[26]Zhang M,Deng W,Cao X,et al.Concurrent apatinib and local radiation therapy for advanced gastric cancer:A case report and review of the literature[J].Medicine(Baltimore),2017,96(9):e6241.

[27]Goel HL,Pursell B,Shultz LD,et al.P-Rex1 promotes resistance to VEGF/VEGFR-targeted therapy in prostate cancer[J].Cell Rep,2016,14(9):2193-2208.

[28]Clarke MF,Dick JE,Dirks PB,et al.Cancer stem cells--perspectives on current status and future directions:AACR Workshop on cancer stem cells[J].Cancer Res,2006,66(19):9339-9344.

[29]Wang Z,Shi Q,Wang Z,et al.Clinicopathologic correlation of cancer stem cell markers CD44,CD24,vegf and hif-1alpha in ductal carcinoma in situ and invasive ductal carcinoma of breast:an immunohistochemistry-based pilot study[J].Pathol Res Pract,2011,207(8):505-513.

[30]Soeda A,Park M,Lee D,et al.Hypoxia promotes expansion of the CD133-positive glioma stem cells through activation of HIF-1alpha[J].Oncogene,2009,28(45):3949-3959.

[31]Goel HL,Mercurio AM.VEGF targets the tumour cell[J].Nat Rev Cancer,2013,13(12):871-882.

[32]Hamerlik P,Lathia JD,Rasmussen R,et al.Autocrine VEGF-VEGFR2-Neuropilin-1 signaling promotes glioma stem-like cell viability and tumor growth[J].J Exp Med,2012,209(3):507-520.

[33]Grun D,Adhikary G,Eckert RL.VEGF-A acts via neuropilin-1 to enhance epidermal cancer stem cell survival and formation of aggressive and highly vascularized tumors[J].Oncogene,2016,35(33):4379-4387.

[34]Zhao D,Pan C,Sun J,et al.VEGF drives cancer-initiating stem cells through VEGFR-2/Stat3 signaling to upregulate Myc and Sox2[J].Oncogene,2015,34(24):3107-3119.

[35]YinT,WangG,HeS,etal.Malignantpleuraleffusionandascites induce epithelial-mesenchymal transition and cancer stem-like cell properties via the vascular endothelial growth factor(VEGF)/phosphatidylinositol 3-Kinase(PI3K)/Akt/Mechanistic target of rapamycin(mTOR)pathway[J].J BiolChem,2016,291(52):26750-26761.

[36]Liu K,Hao M,Ouyang Y,et al.CD133+cancer stem cells promoted by VEGF accelerate the recurrence of hepatocellular carcinoma[J].Sci Rep,2017,7:41499.

[37]Fantozzi A,Gruber DC,Pisarsky L,et al.VEGF-mediated angiogenesis links EMT-induced cancer stemness to tumor initiation[J].Cancer Res,2014,74(5):1566-1575.

[38]Yoon C,Chang KK,Lee JH,et al.Multimodal targeting of tumor vasculature and cancer stem-like cells in sarcomas with VEGF-A inhibition,HIF-1α inhibition,and hypoxiaactivatedchemotherapy[J].Oncotarget,2016,7(28):42844-42858.

[39]Wang JL,Yu JP,Sun ZQ,et al.Radiobiological characteristics of cancer stem cells from esophageal cancer cell lines[J].World J Gastroenterol,2014,20(48):18296-18305.