尹良爽 龐良俊 朱文禮

作者單位: 230021 合肥 安徽省監(jiān)獄總醫(yī)院精神科(尹良爽)230022 合肥 安徽省精神衛(wèi)生防治中心一病區(qū)(龐良俊)241002 安徽省蕪湖市第四人民醫(yī)院精神科二病區(qū)(朱文禮)

酒依賴(alcohol dependence,AD)人數(shù)僅次于尼古丁依賴，是全球第二大成癮物質(zhì)，全球約4.9%的人群受其影響，每年飲酒導(dǎo)致每100 000人中約有257人喪失勞動能力[1]。中國研究[2]顯示，2005年以后中國酒精消耗出現(xiàn)了遞增的趨勢，得益于醫(yī)療條件的改善，酒引起的傷殘調(diào)整壽命年由1 719/100 000降至1 250/100 000，飲酒帶來了嚴(yán)重的醫(yī)療負擔(dān)。有研究[3]提示酒精會影響人體的糖、脂代謝、乳酸鹽，從而影響包括中樞系統(tǒng)在內(nèi)神經(jīng)元的代謝功能，造成AD患者對外界信息加工能力下降。酒成癮對患者身心健康的影響是全方位的。但是并不是所有飲酒者均會出現(xiàn)成癮行為，飲酒成癮可能與遺傳及基因密切相關(guān)，故本文從國內(nèi)外飲酒相關(guān)遺傳及基因相關(guān)研究作以下綜述。

1 AD患者遺傳學(xué)相關(guān)研究

飲酒是一種較為常見的社交活動，但是僅一部分飲酒者會出現(xiàn)成癮行為，部分學(xué)者試圖從遺傳學(xué)方面獲得解釋。相關(guān)研究[4]發(fā)現(xiàn)家族史中，飲酒史人數(shù)較多被試的犒賞中樞-杏仁核體積要明顯小于家族史中飲酒人數(shù)較少的被試，提示遺傳因素可能影響犒賞中樞，從而誘發(fā)飲酒成癮。Barr等[5]對3 402例雙胞胎隊列研究，統(tǒng)計飲酒頻率和酗酒頻率，使用單變量雙胞胎模型和雙胞胎相關(guān)性分析顯示，環(huán)境因素，尤其是教育因素與被試密切相關(guān)，良好的教育程度可以減少對酒的使用。以上飲酒者家族史及雙胞胎隊列研究提示AD具有明顯的遺傳傾向，這種遺傳傾向可能與基因變異密切相關(guān)。

2 AD患者基因位點相關(guān)研究

谷氨酰胺受體、煙堿受體、酒精脫氫酶遺傳特征可能與AD密切相關(guān)，越來越多的研究從基因與基因、基因與環(huán)境之間的交互作用對飲酒患者成癮影響進行研究[6]。

2.1 AD患者脫氫酶基因研究方面 中國臺灣地區(qū)研究者[7]對既往飲酒者、零星飲酒者及持續(xù)飲酒青少年乙醛脫氫酶基因分析發(fā)現(xiàn)，乙醛脫氫酶1b(rs1229984)與零星飲酒者關(guān)系密切，乙醛脫氫酶H2(rs671)與零星飲酒者和持續(xù)飲酒者關(guān)系均較密切，研究提示酒精相關(guān)代謝基因可能對保護飲酒者具有較為重要意義。Way等[8]通過對戒斷癥狀和乙醇脫氫酶單核甘酸多態(tài)性相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，酒精依賴綜合征的危險與乙醇脫氫酶1B/1C rs1789891和乙醇脫氫酶1C的3個非同義單核苷酸多態(tài)性位點rs698，rs1693482和rs283413的基因變異有顯著相關(guān)性；乙醇脫氫酶1C 3個位點變化并不是完全獨立的；乙醇脫氫酶1B rs1229984基因位點變異與乙醇脫氫酶1B rs1789891和乙醇脫氫酶1C 3個基因位點變異密切相關(guān)，乙醇脫氫酶1B rs1229984變異具有預(yù)防酒精依賴綜合征作用。與此同時乙醛脫氫酶2(rs671)和乙醇脫氫酶1B(rs1229984)基因的多態(tài)性的交互影響導(dǎo)致乙醛蓄積，增加了AD患者膀胱癌的發(fā)病率[9]。Zhang等[10]分析顯示乙醇脫氫酶1C *1/*2基因多態(tài)性與AD患者成癮密切相關(guān)。

2.2 5-HT基因相關(guān)研究 何云鵬等[11]采用飛行-時間質(zhì)譜分析技術(shù)對103例男性AD患者及106例健康男性的5-HT3受體基因型與等位基因頻率進行研究，發(fā)現(xiàn)AD組rs 11604247攜帶T的等位基因頻率及rs3831455攜帶G的等位基因頻率高于對照組，logstic回歸分析顯示AD組rs3831455的G等位基因及rs11604247 T等位基因與酒精依賴水平呈正相關(guān)。Cope 等[12]招募了218名年輕人進行持續(xù)性調(diào)查，其中1/3家庭父親因為物質(zhì)濫用被定罪，1/3父親有物質(zhì)濫用但是沒有定罪，1/3家庭父母均無物質(zhì)濫用史，通過飲酒問卷調(diào)查患者飲酒情況，發(fā)現(xiàn)5-HT的S等位基因與飲酒問卷得分高度相關(guān)，但是其研究同時發(fā)現(xiàn)，父母督促較寬松的家庭，飲酒問卷得分越高，飲酒消耗越大，而父母管理嚴(yán)格的家庭，飲酒問卷得分越高，與飲酒相關(guān)的問題出現(xiàn)的越少。

中國臺灣的研究[13]選取了179名存在AD癥狀的漢族3口之家作為研究對象，最終入組262名AD患者和273名非飲酒的健康家人，研究與酒精代謝、5-HT、氨基丁酸關(guān)系密切的61個候選基因的282個單核苷酸多態(tài)性基因型，研究僅發(fā)現(xiàn)AD組在乙醇脫氫酶1B 的rs1229984基因位點，乙醛脫氫酶2 的rs671基因位點以及HTR1B的rs2000292基因位點上存在異常，logstic回歸分析顯示乙醇脫氫酶1B的rs1229984基因位點以及乙醛脫氫酶2的rs671基因位點與飲酒密切相關(guān)，研究提示與酒代謝通路尤其是乙醇脫氫酶1B和乙醛脫氫酶2是飲酒重要的遺傳基因。

2.3 其他類型基因研究 付忠伍等[14]對248例AD患者和235例對照組的代謝型谷氨酸受體3基因上10個位點的單核苷酸多態(tài)性采用聚合酶鏈反應(yīng)和連接酶檢測反應(yīng)的方法，研究顯示AD組代謝型谷氨酸受體3中rs6465084位點的A等位基因和A/A基因型頻率明顯增高，AD組單體型TAATATT、CAGTATT、TCGTATF、CAATAGC、TAATATC頻率與對照組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，其中AD組單體型TAATATT頻率明顯增高。

愛沙尼亞學(xué)者[15]對593名15歲兒童進行催產(chǎn)素 rs53576基因型測定，在18～25歲進行回訪，記錄其酒精濫用情況，發(fā)現(xiàn)男性催產(chǎn)素 rs53576基因多態(tài)性與酒精濫用密切相關(guān)，而類似情況在女性方面并不顯著。Schumann等[16]使用meta分析，對超過10萬名歐洲人的研究數(shù)據(jù)整理發(fā)現(xiàn)抗衰老基因β-克洛素rs11940694單核苷酸多態(tài)性與酒精消耗密切相關(guān)。Suchankova等[17]通過對1 756例家庭(581例單卵、380例異卵雙胞胎，910例為兄弟姐妹和1 329例獨生子女家庭)的4 161例被試，分別進行酒精使用障礙、吸煙及采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)對單核苷酸多態(tài)性測定，研究發(fā)現(xiàn)生長激素分泌受體基因rs2948694位點與飲酒及吸煙密切相關(guān)。但是并非所有試驗均有陽性發(fā)現(xiàn)，Degenhardt等[18]對GATA結(jié)合蛋白4的19個雜合變異體樣本對照研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)AD癥狀與GATA結(jié)合蛋白4的相關(guān)性。

2.4 酒對腦部神經(jīng)功能的影響 AD患者在體內(nèi)多種基因受體存在基因表達異常，基因在蛋白中的表達主要通過2種途徑，一是通過先天免疫因子通過血液轉(zhuǎn)運大腦神經(jīng)細胞，二是高遷移率族蛋白B1直接在大腦表達，乙醇持續(xù)累積在高遷移率族蛋白B1和Tolllike受體基因?qū)е翧D患者腦功能的神經(jīng)退行性改變[19]。在基因表達調(diào)控方面，徐亞輝等[20]研究顯示調(diào)節(jié)甲基-D天冬氨酸受體2B亞表達水平可能改善AD患者記憶損傷程度；對于基因改變對AD患者腦部神經(jīng)功能影響相關(guān)研究仍需進一步開展。

3 動物實驗方面

通過動物造模，研究酒對哺乳類動物基因表達的影響，對于推測酒對人類基因表達影響具有重要意義。Cerverajuanes等[21]對飲酒超過12個月的恒河猴伏隔核進行富含胞嘧啶核苷磷酸鳥苷以及酸性亞硫酸鹽測序，研究顯示突觸前膜甲基化水平與飲酒量密切相關(guān)，LRP5、GPR39和JAKMIP1基因?qū)Ψ艉送挥|前膜基因甲基化有調(diào)節(jié)作用。Zhou等[22]使用聚合酶鏈反應(yīng)研究酒精喂養(yǎng)的小鼠，在腦的海馬部位中白細胞分化抗原14基因表達；研究發(fā)現(xiàn)小鼠白細胞分化抗原14基因表達與酒精消耗密切相關(guān)，白細胞分化抗原與免疫功能密切相關(guān)，白細胞分化抗原功能異?？赡芘c飲酒造成多種疾病密切相關(guān)。Lid?等[23]從動物的基因治療角度，研究藥物通過作用甘氨酸轉(zhuǎn)運體-1受體從而降低AD患者對飲酒渴求度，其研究顯示甘氨酸轉(zhuǎn)運體-1受體抑制劑Org25935，可以通過改變甘氨酸基因表達，有效降低小鼠飲酒量。

大量飲酒往往會引起AD患者肝臟嚴(yán)重損傷，從而降低AD患者生活質(zhì)量[24]，因此對AD的研究具有重要意義。以上研究分別從遺傳學(xué)、AD患者基因位點異常及動物基因幾個方面進行綜述，充分證實AD患者這種酗酒行為可能與基因異常密切相關(guān)，目前有關(guān)AD的研究越來越多趨向基因水平。這些遺傳及基因技術(shù)手段的運用于AD患者,可以更有效的研究AD患者成癮的遺傳基因基礎(chǔ)。以便以后能有效的從基因水平進行治療，從而達到對AD患者高危人群及時干預(yù)。