王嫻嫻，沈沛成

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎病科 上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腎病研究所肝腎疾病病證教育部重點實驗室 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室，上海 200021)

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)的病程漸進而不可逆,常最終進展至終末期腎病，對人類的健康和生命造成嚴重威脅。CKD在全球范圍內(nèi)發(fā)病率高達14.3%[1],在中國的發(fā)病率約10.8%[2]。CKD日益成為全球突出的公共衛(wèi)生問題，研究中西醫(yī)治療CKD的意義重大。RITZ[3]在2011年的國際透析大會上首次提出“腸腎綜合征”,認為腸與腎在腸道微生物、腸黏膜屏障、炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)、物質(zhì)能量代謝等方面關(guān)系密切。后來隨著腸道微生態(tài)逐漸成為研究熱點,“腸-腎軸”理論被提出，認為腸道病變影響腎臟,腎臟疾病影響腸道功能,腸、腎病變相互作用影響全身[4]?；凇澳c-腎軸”理論，人們研究CKD的新療法，并取得一定的進展。

1 腸道病變對腎臟的影響

胃腸道微生態(tài)十分復(fù)雜,定植于人體內(nèi)的腸道微生物群大約有1 000種。生理情況下,人體腸道微生物保持動態(tài)平衡。食物、抗生素、炎癥等原因打破腸道菌群平衡狀態(tài)，造成腸道內(nèi)環(huán)境紊亂，除了引起相關(guān)胃腸道疾病，與CKD的發(fā)生發(fā)展也存在密切的聯(lián)系[5]。腸道菌群紊亂加速腎纖維化，同時增加腎性骨營養(yǎng)不良以及心血管疾病等不良事件的發(fā)生，增加CKD患者的病死率[6]。Whibley等[7]使用白色念球菌感染小鼠,造成其腸道菌群紊亂,結(jié)果小鼠Treg細胞數(shù)量顯著升高,提示腸道菌群紊亂時,會對腎臟免疫細胞Treg造成一定影響。增多的腸道致病菌可通過其代謝產(chǎn)物激活腎臟內(nèi)外的巨噬細胞識別受體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，損傷腎功能。腸道微生物的代謝產(chǎn)物氧化三甲胺在CKD患者血漿中明顯升高，動物模型中，升高的膽堿或氧化三甲胺直接導(dǎo)致進行性腎間質(zhì)纖維化和功能障礙[8]。腸道菌群紊亂導(dǎo)致CKD發(fā)生發(fā)展的機制可能是：腸道微生態(tài)失衡，腸道內(nèi)益生菌的數(shù)量和種類減少，致病菌的數(shù)量和種類增多，損傷腸道黏膜屏障，腸黏膜通透性增大，致病菌和腸源性毒素移位而進入血液循環(huán)，激活腸道黏膜免疫系統(tǒng)，誘發(fā)全身性微炎性反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟受損；能產(chǎn)生尿毒素的致病菌增多，腸源性尿毒素如硫酸對甲酚(p-cresyl sulfate，PCS)、硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate，IS)在血液中大量蓄積，IS和PCS具有腎毒性[9]，腎功能減退不能及時清除毒素，導(dǎo)致腎功能進一步減退。

腸黏膜是人體最大的黏膜屏障，正常情況下可保護機體不受侵害。腸道黏膜屏障功能失常時，可能會導(dǎo)致CKD的發(fā)生發(fā)展。IgA腎病患者系膜區(qū)IgA沉淀主要為多聚體IgA1,其主要來源于黏膜免疫系統(tǒng),而黏膜免疫系統(tǒng)中最重要的是腸黏膜免疫系統(tǒng)。報道稱,腸道黏膜免疫異常與IgA腎病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切[10]。PAPISTA等[11]觀察經(jīng)過富含麥膠蛋白食物喂養(yǎng)的小鼠，發(fā)現(xiàn)麥膠蛋白作為食物抗原,導(dǎo)致腸道黏膜免疫功能異常，腸道炎癥狀態(tài)加重，產(chǎn)生許多異常糖基化IgA1，形成免疫復(fù)合物沉積于腎臟系膜區(qū),誘發(fā)IgA腎病。有報道稱，腸道黏膜屏障功能受損時，腸道通透性增高，致病菌與腸源性毒素進入血液循環(huán)，產(chǎn)生大量促炎因子，刺激腎小球系膜細胞釋放炎性因子，導(dǎo)致腎小球內(nèi)炎癥擴大，促進腎小管上皮細胞壞死以及腎纖維化[12]。

飲食對腎功能的影響不言而喻，國外有學(xué)者提出高鹽飲食引起的腎功能損傷與腸道密切相關(guān)。HU等[13]運用高鹽喂養(yǎng)小鼠誘導(dǎo)小鼠腎損傷，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道細菌移位以及腸道通透性升高，表明慢性高鹽飲食引起的腎損傷和功能障礙依賴于腸道。

其他腸道疾病也可能會引發(fā)或加重CKD。有報道稱腸道炎癥可以誘發(fā)IgA腎病[14]，乳糜瀉患者繼發(fā)IgA腎病的風險增加了3倍[15]，炎癥性腸病患者存在輕度腎小管損傷。

2 腎臟疾病對腸道的影響

CKD患者腸道微生態(tài)嚴重失衡,腸道細菌在數(shù)量、結(jié)構(gòu)、組成、分布上明顯發(fā)生變化。VAZIRI等[16]發(fā)現(xiàn)CKD患者腸道內(nèi)普雷沃氏菌及乳桿菌科等益生菌的比例顯著下降,而短狀桿菌、腸桿菌科、鹽單胞菌科等條件致病菌的比例顯著增加。WU等[17]將30只大鼠分為假手術(shù)組、尿毒癥組、尿毒癥+益生菌組，發(fā)現(xiàn)尿毒癥大鼠糞便代謝產(chǎn)物明顯改變，而這些變化可被乳酸菌逆轉(zhuǎn)。CKD患者腸道菌群失調(diào)的原因可能是:①CKD患者進入后期階段，腎功能逐漸下降，腎臟排泄功能減弱，大量代謝廢物蓄積于體內(nèi)而濃度升高,經(jīng)過腸壁血管進入腸腔,引起腸道菌群紊亂；②CKD患者頻繁使用抗生素，飲食受到限制、膳食纖維攝入量減少等都可以改變腸道pH值，使得益生菌減少,而病原菌增加；③CKD患者發(fā)展至終末期,血液透析成為其必要的治療措施，而血液透析時血流動力學(xué)不穩(wěn)定,腸道低氧缺血，破壞腸道黏膜免疫屏障，導(dǎo)致腸道菌群的分布與數(shù)量發(fā)生改變。

CKD的進展也會造成腸道黏膜上皮細胞的通透性顯著增加，腸道黏膜屏障功能受損。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CKD小鼠結(jié)腸上皮蛋白組成成分——ZO1、occludin、claudin 1的表達水平均顯著下調(diào),緊密連接遭到嚴重的破壞,推測CKD的進展導(dǎo)致腸道黏膜屏障功能受損[18]。國內(nèi)有學(xué)者通過檢測患者糞便中分泌型IgA的水平,證實透析尿毒癥患者和非透析尿毒癥患者均發(fā)生腸黏膜屏障功能障礙[19]。CKD患者的腸道黏膜免疫屏障功能出現(xiàn)異常,其原因可能是腸道壁水腫、缺血、尿毒癥毒素的作用等。

CKD患者出現(xiàn)腸道菌群紊亂、腸黏膜受損外，還可并發(fā)胃腸道癥狀。國外研究發(fā)現(xiàn)維持性血液透析患者發(fā)生胃腸道癥狀的概率為63.1%～79%，國內(nèi)維持性血液透析患者并發(fā)胃腸道癥狀的概率為78.7%[20]。維持性血液透析患者并發(fā)胃腸道癥狀常見的有消化不良、進食功能障礙、胃食管反流、腹痛、便秘等，與患者的性別、年齡、透析齡、糖尿病病史、糖皮質(zhì)激素使用史、服藥量等有一定關(guān)聯(lián)。

3 基于“腸-腎軸”的現(xiàn)代療法

口服益生菌可以調(diào)節(jié)患者的腸道菌群，降低腸源性毒素水平，改善腸道黏膜免疫屏障功能，改善CKD患者微炎癥狀態(tài)，延緩腎功能不全的進展。ROSSI等[21]使用合生素(益生質(zhì)與益生素)治療CKD患者6周,發(fā)現(xiàn)合生素可以調(diào)節(jié)腸道菌群,減少胃瘤球菌,增加雙歧桿菌,且明顯降低腸源性尿毒素硫酸對甲酚的含量,但硫酸吲哚酚含量無明顯改變。WANG等[22]發(fā)現(xiàn)益生菌治療后的CKD患者，血清硫酸對甲酚和對甲酚吲哚酚均明顯減少,提示益生菌可以改善機體微炎癥狀態(tài),從而延緩CKD的發(fā)展。

膳食纖維攝入過少也是導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)的一個主要因素，因此適當增加纖維素攝入量，碳水化合物增多，腸道菌群穩(wěn)定，能夠減輕腸道黏膜損傷，保護腎功能。SALMEAN等[23]研究發(fā)現(xiàn),CKD患者增加纖維素攝入量,可增加腸道毒素排泄、降低血尿素氮濃度和血清肌酐水平,延緩腎小球濾過率下降速度。

CKD患者便秘時毒素的排出受到影響，蓄積體內(nèi)，可能加速病程的進展。運用緩瀉劑可以增加CKD患者大便次數(shù),減少毒素含量,延緩腎功能的惡化。MISHIMA等[24]發(fā)現(xiàn)魯比前列酮治療便秘的同時，改變了慢性腎衰老鼠的腸道微生物狀態(tài),減少尿毒素的含量,改善腎臟纖維化,表明魯比前列酮可以通過改善腸道菌群和腸道環(huán)境,減少尿毒素的累積，延緩CKD的進展。

活性炭吸附能力強,運用于慢性腎臟病的治療中也有一定療效。SATO等[25]研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥毒素累積全身器官和循環(huán)，AST-120(一種球形活性炭)可以減少尿毒癥毒素在器官與組織中的累積，預(yù)防CKD患者器官功能障礙。楊世霞等[26]運用結(jié)腸透析聯(lián)合中藥加活性炭治療慢性腎衰竭患者50例,治療后患者的尿素氮、血清肌酐、尿酸均有所下降,血紅蛋白量升高,表明結(jié)腸透析聯(lián)合中藥加活性炭對于慢性腎衰竭患者有一定療效。

4 中醫(yī)對“腸-腎軸”的認識以及治療

CKD可歸屬于中醫(yī)“虛勞”“水腫”“腰痛”“關(guān)格”等范疇。早期有學(xué)者提出，中醫(yī)學(xué)“脾胃”很可能就是人體的整個消化系統(tǒng)[27]。腸道菌群紊亂、腸道黏膜屏障功能異常，從中醫(yī)臟腑而言主要涉及脾胃，是脾虛證的生理病理表現(xiàn)[28]。馬祥雪等[29]認為，在生理上腸道微生物與中醫(yī)學(xué)的脾胃關(guān)系密切,病理上互相影響,從脾胃為切入點的治療有助于調(diào)節(jié)腸道菌群恢復(fù)平衡狀態(tài)。因此，腸腎關(guān)聯(lián)從中醫(yī)可以理解為脾腎相關(guān)。

脾腎相關(guān)學(xué)說其實在古代《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》就有提及，后世劉征堂[30]詳細地闡述了脾腎相關(guān)理論。現(xiàn)代醫(yī)家在臨床治療上驗證了脾腎相關(guān)理論，聶莉芳[31]、張雪梅[32]重視脾胃,從脾治腎,兼顧脾胃的功能,取得良好的臨床療效。在生理上,脾腎互生互助。腎為先天之本,主藏精,腎精得水谷精微的不斷滋養(yǎng)才能充沛；脾為后天之本,主運化水谷精微,脾得腎中陽氣的溫煦才能正常運化。在病理上,脾腎兩臟病變?；ハ鄠髯?。腎陽虧虛，則不能溫煦脾陽，或腎主水失常，水濕泛濫，損傷脾土；脾虛失運，無力化生水谷精微以滋養(yǎng)腎臟，無力運化水濕則水濕內(nèi)停，影響腎主水的功能。

CKD的病位主要在脾腎,基本病機為本虛邪實,虛實夾雜，本虛主要是脾腎虧虛,邪實則有濕、熱、瘀、濁、毒[33]?；颊吣I功能不全時，有毒物質(zhì)不能經(jīng)腎臟代謝蓄積體內(nèi)，相當于中醫(yī)“化生濕熱、濁毒”，影響脾胃功能；腸道病變時致病菌和內(nèi)毒素增多,腸黏膜免疫屏障功能異常，腸道通透性增大，大量有毒物質(zhì)進入血液，即濕、濁、瘀等病理產(chǎn)物淤積，影響腎的功能。腸道疾病損傷腎臟功能，腎臟疾病影響腸道功能，構(gòu)成“腸-腎軸”，即是脾病及腎，腎病及脾，終致脾腎兩虛。

中醫(yī)藥基于“腸-腎軸”理論治療CKD,也取得一定療效。中藥灌腸療法可促進腸道毒素排泄，降低腸源性毒素水平，調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道黏膜屏障功能,減輕炎性反應(yīng),改善蛋白營養(yǎng)狀況，提高機體的免疫力，保護殘余腎功能。賀海東等[34]運用固本瀉濁方結(jié)腸透析治療43例CKD 2～3期患者,發(fā)現(xiàn)治療后患者炎性指標明顯下降，營養(yǎng)狀況改善，延緩腎功能惡化的速度。涂祎珺等[35]研究發(fā)現(xiàn)，大黃與黃芪可以增加慢性腎衰竭大鼠代謝物的排出，減少毒素水平，提高腎小球濾過功能，提示大黃、黃芪延緩CKD進展的機制可能是通過恢復(fù)慢性腎衰竭大鼠的腸道功能。

5 結(jié)語

腸道病變與CKD發(fā)病與發(fā)展相關(guān)影響、互為因果，“腸-腎軸”理論已經(jīng)逐步取得醫(yī)學(xué)界的認可。目前已有許多研究表明,補充益生菌、調(diào)節(jié)腸道運動、提高腸道免疫等以腸道為切入點的治療措施,均能有效延緩CKD的發(fā)展,為臨床提供了新的治療途徑。中醫(yī)藥在此領(lǐng)域也取得一定的成就。但腸-腎軸尚在不成熟階段,其具體作用機制以及治療等方面缺乏系統(tǒng)化,有待更深入的研究。