畢君霞 高燕燕

他汀類藥物是3- 羥基-3甲基戊二酰-輔酶A (3-hydroxy-3 methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過降低低密度脂蛋白膽固醇，發(fā)揮對心腦血管的保護(hù)作用，因其具有較好的臨床安全性，目前主要用于心血管疾病的一級和二級預(yù)防[1]。2012年美國食品和藥品監(jiān)督管理局、歐洲藥品管理局分別發(fā)布公告，警告他汀類藥物治療報(bào)道可以增加糖化血紅蛋白A1c(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)和空腹血糖，對糖尿病高危人群能增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。因此有關(guān)他汀類藥物應(yīng)用安全性問題引起人們的關(guān)注。但目前他汀類藥物對血糖的影響報(bào)道仍不一致，現(xiàn)就他汀類藥物與糖尿病關(guān)系的證據(jù)及發(fā)病機(jī)制做一綜述。

1來自臨床試驗(yàn)的證據(jù)

WOSCOPS研究[2]發(fā)現(xiàn)他汀能夠影響血糖，該研究納入6 595例45～64歲的非糖尿病男性患者，每天給予普伐他汀40 mg治療，隨訪4.9年，發(fā)現(xiàn)普伐他汀治療能夠降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的30% (HR=0.7，95%CI:0.50～0.99)。PROSPER研究結(jié)果顯示普伐他汀對老年患者并沒有降低血糖，反而新發(fā)糖尿升高32%(OR=1.32, 95%CI:1.03～1.69)[3]。普伐他汀(40 mg)用于冠心病患者二級預(yù)防的LIPID研究，隨訪6年，普伐他汀組與安慰劑組相比，發(fā)病率分別為4%和4.5%(P=0.32)，仍沒有減少糖尿病的發(fā)病率[4]。后來的辛伐他汀[5]、阿托伐他汀實(shí)驗(yàn)[6]均未證明糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低與他汀類藥物應(yīng)用有關(guān)。

在評價(jià)瑞舒伐他汀一級預(yù)防的干預(yù)性試驗(yàn)中，Ridker等[7]納入17 802例非糖尿病患者，經(jīng)過中位1.9年的隨訪后，瑞舒伐他汀組患者的糖尿病發(fā)生率增加25% (HR=l.25， 95%CI:1.05～1.49),高于安慰劑組患者(3.0%vs2.4%，P=0.01)。該研究再一次引起了人們對他汀的關(guān)注。

而他汀類藥物對2型糖尿病患者血糖影響的報(bào)道也眾說紛紜。Takano等[8]研究阿托伐他汀和普伐他汀對2型糖尿病患者血糖的影響，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀明顯升高空腹血糖和HbA1c水平，對糖尿病的血糖控制有不良的影響，而普伐他汀對空腹血糖和HbA1c水平無影響。CORALL研究[9]表明，阿托伐他汀80 mg和瑞舒伐他汀40 mg能增加HbA1c水平。Anastazia等[10]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用瑞舒伐他汀40 mg可以使HbA1c增加0.2%，同時(shí)空腹血糖也升高。Chapman等[11]應(yīng)用匹伐他汀每天4 mg，隨訪半年，并未發(fā)現(xiàn)對空腹血糖有影響。這些研究都存在一定的局限性，如觀察時(shí)間短等。因此目前關(guān)于他汀對糖尿病患者血糖影響的情況仍存在爭議，需要進(jìn)一步的研究觀察。

Rha等[12]對亞洲人群進(jìn)行了他汀對新發(fā)糖尿病的研究，10 994例非糖尿病患者納入研究，入組患者糖化血紅蛋白≤5.7%，空腹血糖水平≤100 mg/fL，隨訪3年，他汀組新發(fā)糖尿病的發(fā)生率較非他汀類藥物組高(HR=1.99，95%CI:1.36～2.92，P<0.001)，同時(shí)他汀類藥物組顯示了較低的主要不良心腦血管事件(HR=0.40，95%CI: 0.19～0.85，P<0.001)。

2 meta分析結(jié)果

JUPITER結(jié)果發(fā)表之前，Coleman等[13]對5個(gè)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，涉及39 791例患者，分別應(yīng)用阿托伐他汀10 mg，普伐他汀40 mg，瑞舒伐他汀10 mg 或辛伐他汀40 mg，結(jié)果他汀類藥物的使用并沒有顯著改變新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.03，95%CI: 0.89～1.19)，薈萃分析包括WOSCOP研究，除外普伐他汀后，其他他汀新發(fā)糖尿病的相對危險(xiǎn)度顯著增加(RR=1.14, 95%CI:1.02～1.28)。表明不同他汀對新發(fā)糖尿病可能有不同的影響。

相反， Sattar等[14]對13個(gè)他汀類藥物的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，共納入91 140例非糖尿病患者，平均隨訪4年，結(jié)果他汀類藥物組新發(fā)糖尿病的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)因子為1.09,(95%CI:1.02～1.17)，表明他汀類藥物治療與糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。新發(fā)糖尿病的絕對風(fēng)險(xiǎn)為每255例患者在服用他汀類藥物超過4年就會有1例新發(fā)糖尿病發(fā)生。不同種類的他汀類藥物對新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著性差異，而老年人他汀治療與糖尿病的相關(guān)性更強(qiáng)(P=0.019)。這一分析結(jié)果為他汀增加新發(fā)糖尿病提供了較為可靠的依據(jù)。2014年，英國的1項(xiàng)包括2 016 094人的隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)他汀類藥物可以增加新發(fā)糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.57,95%CI: 1.54～1.59)[15]。Swerdlow等[16]的另一項(xiàng)薈萃分析，再次評估了與他汀類藥物使用有關(guān)的新發(fā)糖尿病發(fā)病率,研究包括來自20個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的129 170例非糖尿病患者，結(jié)果顯示應(yīng)用他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病的機(jī)率是12%(OR=1.12, 95%CI:1.06～1.18)。2016年，Alaa等[17]進(jìn)行的薈萃分析，共納入14項(xiàng)研究，有9項(xiàng)顯示他汀類藥物可增加新發(fā)糖尿病，其中只有應(yīng)用普伐他汀的PROSPER研究、應(yīng)用瑞舒伐他汀的JUPITER研究和應(yīng)用阿托伐他汀的SPARCL研究顯示具有明顯的相關(guān)性(P<0.05)；進(jìn)一步根據(jù)他汀類藥物種類，對OR進(jìn)行分析，結(jié)果只有阿托伐他汀(OR=1.29,95%CI 1.0～1.6,P=0.042)和瑞舒伐他汀 (OR=1.17,95%CI:1.0～1.3,P=0.01)與新發(fā)糖尿病有顯著相關(guān)性。基于以上研究結(jié)果，目前基本認(rèn)為他汀類藥物與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

3 他汀類藥物致新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素

3.1 他汀類藥物的種類 WOSCOPS研究發(fā)現(xiàn)普伐他汀能夠降低新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的30%[2]。Carter等[18]研究了不同他汀類藥物對新發(fā)糖尿病的影響，該研究納入471 250例年齡>66歲的非糖尿病患者，歷時(shí)14年，分為一級預(yù)防及二級預(yù)防組，結(jié)果一級預(yù)防組與普伐他汀相比，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、和辛伐他汀新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)分別增加22%、18%和10%，具有明顯差異。相反，氟伐他汀和洛伐他汀對新發(fā)糖尿病無影響。在二級預(yù)防組也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果。Dormuth等[19]根據(jù)他汀降低膽固醇濃度的水平(≥45%或<45%)將他汀類藥物分為高效能他汀(瑞舒伐他汀≥10 mg，阿托伐他汀≥20 mg，辛伐他汀≥40 mg)和低效能他汀(普伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀)，對136 966例年齡 ≥40歲的非糖尿病患者進(jìn)行研究，隨訪2年，發(fā)現(xiàn)高效能他汀比低效能他汀新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加15%。2016年，Alaa等[17]的薈萃分析也顯示，只有阿托伐他汀(OR=1.29，P=0.042)和瑞舒伐他汀(OR=1.17，P=0.01)和新發(fā)糖尿病顯著相關(guān)。但每一種他汀都能有效的降低血膽固醇的水平。關(guān)于DIANA 研究結(jié)果共識認(rèn)為匹伐他汀對血糖影響最小[20]。綜上所述，目前更傾向于阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀明顯增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 他汀類藥物的劑量 Preiss等[21]就他汀類藥物的劑量對新發(fā)糖尿病發(fā)病的影響進(jìn)行薈萃分析，納入了5項(xiàng)研究，32 752例非糖尿病患者,平均隨訪4.9年，共確診糖尿病2 749例，其中，強(qiáng)化他汀組1 449例，中度治療組1 300例，強(qiáng)化治療與中度治療相比，增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.12, 95%CI:1.04～1.22)，值得注意的是，強(qiáng)化治療組心血管風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(OR=0.84, 95%CI: 0.75～0.94)。

但是，Kohli等[22]分析TNT 和IDEAL研究發(fā)現(xiàn)高劑量他汀組和中等劑量他汀組新發(fā)糖尿病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.08，95%CI:0.85～1.38,P=0.527)。故目前他汀劑量對新發(fā)糖尿病的影響仍存在爭論，多數(shù)傾向于高劑量他汀明顯增加新發(fā)糖尿病。

3.3 患糖尿病的危險(xiǎn)因素 Ridker等[23]對JUPITER研究的分析，結(jié)果表明對于無糖尿病高危因素患者不增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，而具有至少1項(xiàng)糖尿病高危因素的患者(包括代謝綜合征、空腹血糖受損、體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2或HA1C>6%),新發(fā)糖尿病發(fā)病率增加了28%。

同樣，Kohli等[22]對TNT 和 IDEAL研究結(jié)果分析，糖尿病前期患者中14.2%進(jìn)展為糖尿病，糖耐量正常患者只有2.9%進(jìn)展為糖尿病。而且糖尿病前期患者具有較高的血壓、三酰甘油、體質(zhì)指數(shù)，較低水平的高密度脂蛋白膽固醇，這與Waters等[24]分析結(jié)果一致，即基線空腹血糖、體質(zhì)指數(shù)、高血壓和空腹三酰甘油是新發(fā)糖尿病的獨(dú)立預(yù)測因子。

3.4 他汀類藥物應(yīng)用持續(xù)的時(shí)間 Macedo等[25]發(fā)現(xiàn)隨著他汀使用時(shí)間的延長，新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加，并且隨著年齡的增長而減少，提示他汀短期和長期應(yīng)用可能給患者帶來不一樣的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。

4 他汀類藥物影響血糖的機(jī)制

4.1 影響胰島素的分泌 葡萄糖是胰島素釋放的最重要信號。其通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2被運(yùn)送到β細(xì)胞,在β細(xì)胞內(nèi),由葡萄糖激酶磷酸化為6-磷酸葡萄糖后啟動級聯(lián)反應(yīng)，使ATP依賴的鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，L形鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，致含有胰島素的微粒分泌。Yada等[26]實(shí)驗(yàn)表明他汀類藥物能阻斷電壓門控L形鈣通道開放，抑制胰島素分泌，且這些抑制作用與他汀的脂溶性高低相平行，而水溶性他汀沒有類似效應(yīng)。

輔酶Q10是線粒體電子傳遞鏈中重要的電子載體，其含量的降低可以使電子傳遞減緩，從而延緩了ATP的產(chǎn)生，而ATP減少可以抑制胰島素的分泌。他汀類藥物主要抑制HMG-COA還原酶，從而抑制了中間產(chǎn)物甲羥戊酸的合成。甲羥戊酸為類異戊二烯體，也是合成輔酶Q10的必需物，因而他汀類藥物可以通過減少輔酶Q10的產(chǎn)生而抑制胰島素的釋放。

4.2 影響胰島素的敏感性 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一組協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入組織的重要蛋白質(zhì)，其中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4活性通常被認(rèn)為與胰島素抵抗有關(guān)。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4主要分布于脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞，而當(dāng)胰島素釋放至細(xì)胞外液，激活胰島素受體(酪氨酸蛋白激酶)，使胰島素受體底物磷酸化，增加細(xì)胞膜外葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4水平，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加。他汀類藥物中,阿托伐他汀和辛伐他汀可通過抑制類異戊二醇化合物生成，進(jìn)而阻礙2型糖尿病小鼠模型的脂肪細(xì)胞分化成熟和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)[27]，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖的顯著減少,進(jìn)而引起胰島素抵抗。

脂聯(lián)素是從脂肪細(xì)胞中釋放的胰島素增敏和抗炎因子。舒伐他汀和辛伐他汀已被證明能降低血漿脂聯(lián)素水平，降低胰島素敏感性[28]。而普伐他汀能增加脂聯(lián)素水平，改善胰島素敏感性[29]。辛伐他汀可直接作用于脂肪細(xì)胞抑制其合成和分泌IL-6，同時(shí)增加脂聯(lián)素的表達(dá)，改善胰島素敏感性。

解偶聯(lián)蛋白3和小干擾RNA解偶聯(lián)蛋白3可以抑制線粒體中非能量脂肪酸的聚合。國外研究[31]表明他汀類藥物能產(chǎn)生肌肉毒性作用，導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞線粒體功能障礙，影響骨骼肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用。此外，他汀類藥物引起的肌肉疼痛和疲勞會減輕運(yùn)動能力和加重肌肉減少，均影響肌肉對葡萄糖的利用。

4.3 誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡 氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)容易使胰腺β細(xì)胞發(fā)生凋亡，脂蛋白可調(diào)節(jié)β細(xì)胞的生存。LDL-C可抑制β細(xì)胞增殖，而HDL-C可以保護(hù)β細(xì)胞避免凋亡，他汀類藥物在抑制內(nèi)源性膽固醇合成的同時(shí)，還可能會促使外源性膽固醇激活β細(xì)胞內(nèi)有害的免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致β細(xì)胞損傷。瘦素和脂聯(lián)素可以通過誘導(dǎo)活性氧水平的升高，上調(diào)β細(xì)胞數(shù)量，他汀類藥物可通過降低瘦素和脂聯(lián)素水平誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡。綜上所述，目前更傾向于他汀類藥物能夠增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，這可能與他汀類藥物的種類、劑量、應(yīng)用持續(xù)時(shí)間及患者具有的糖尿病高危因素有關(guān)。他汀類藥物影響血糖的機(jī)制較多，最終可能通過影響胰島素分泌、增加胰島素抵抗而發(fā)生。由于他汀類藥物具有良好的心血管風(fēng)險(xiǎn)獲益，故對于有心血管危險(xiǎn)因素的患者仍應(yīng)堅(jiān)持他汀類藥物的應(yīng)用，建議選擇合適強(qiáng)度的他汀類藥物，并密切監(jiān)測血糖。