李昊 劉映麗 邱茜 陳冬瑩 詹鐘平 楊岫巖 梁柳琴

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（廣州 510080）

IgG4相關(guān)性疾病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥伴纖維化疾病，可累及多個(gè)器官，導(dǎo)致受累組織或器官局灶或彌漫性腫大、組織破壞以及功能衰竭［1］。它不是新出現(xiàn)的疾病，但十余年前才被認(rèn)識(shí)且后來(lái)獲得命名，把許多曾經(jīng)被認(rèn)為是孤立的、單器官的疾病聯(lián)系起來(lái)成為一個(gè)整體［2］。本病常常因其酷似腫瘤的炎癥性腫塊容易迷惑影像學(xué)以及臨床醫(yī)生，被誤診腫瘤性疾病，并因此而行不必要的切除手術(shù)。本病臨床表現(xiàn)多樣，可以不同器官受累為首發(fā)表現(xiàn)，患者首診于不同的科室。因此，廣泛提高各科臨床醫(yī)生對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)，對(duì)更早地作出診斷、以防止更嚴(yán)重的器官損害甚至死亡十分有必要。診斷IgG4相關(guān)性疾病的關(guān)鍵是組織病理學(xué)［3］。本研究對(duì)診斷為IgG4相關(guān)性疾病的60例住院患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，關(guān)注患者的診治經(jīng)過(guò)，包括獲得診斷的時(shí)間和科室、是否曾被誤診，并重點(diǎn)分析受累器官及臨床表現(xiàn)，總結(jié)如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象收集2015年3月至2018年5月期間在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的IgG4相關(guān)性疾病患者共60例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2011年日本IgG4-RD研究組的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：（1）臨床發(fā)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)器官存在典型的彌漫性／局灶性腫大或團(tuán)塊；（2）血液檢查發(fā)現(xiàn)血清IgG4濃度升高（1.35 g/L）；（3）組織病理學(xué)檢查：①顯著的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)以及纖維化；②IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)：IgG4+/IgG+細(xì)胞比例＞40%且IgG4+漿細(xì)胞＞10個(gè)/HPF。確診：（1）+（2）+（3）；可能性大：（1）+（3）；可能：（1）+（2）。排除每個(gè)器官的惡性腫瘤以及與IgG4-RD類似的其他疾病。

1.3方法詳細(xì)記錄患者的一般資料、診治經(jīng)過(guò)、受累器官及具體臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查包括血白細(xì)胞及分類、免疫球蛋白及分類、自身抗體、影像學(xué)資料，以及組織病理與免疫組化檢查資料等，并對(duì)患者進(jìn)行IgG4-RD反應(yīng)指數(shù)評(píng)分［5］。記錄患者的治療與轉(zhuǎn)歸。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以± s表示，兩組間比較使用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料以百分比表示。兩組數(shù)據(jù)相關(guān)性采用Spearman相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料60例IgG4相關(guān)性疾病的患者中，男44例（73.3%），女16例（26.7%），男女比例為2.75∶1。起病年齡為21～82歲，平均起?。?8.72±14.11）歲。

2.2診斷從起病到診斷IgG4-RD的平均時(shí)間（21.77±44.22）個(gè)月（1～240個(gè)月）。22例為IgG4-RD確診病例，7例為IgG4-RD可能性大，31例為IgG4-RD可能。其中曾被臨床診斷或影像學(xué)診斷為腫瘤性疾病、但組織病理檢查不支持腫瘤者15例（25.0%）。僅有4例患者（6.7%）在風(fēng)濕免疫科診斷本病，其余患者都在受累器官相應(yīng)?？偏@得診斷，例如消化科、肝膽胰外科、口腔科、耳鼻咽喉科、呼吸科、腎內(nèi)科、泌尿外科、內(nèi)分泌科、皮膚科、普外科等。

2.3受累器官受累器官分布見表1。每個(gè)患者受累器官1～6個(gè)，中位數(shù)是3（2，4）。受累器官3個(gè)以上者37例（61.7%），2個(gè)器官以上55例（91.7%）。受累器官數(shù)越多的患者從起病到診斷IgG4-RD時(shí)間越短（P=0.036）。見表2。

表1 IgG4相關(guān)性疾病受累器官分布Tab.1 Distribution of affected organs in IgG4-related diseases

表2 IgG4相關(guān)性疾病患者受累器官個(gè)數(shù)情況Tab.2 Number of organs involved in IgG4-related diseases

胰腺與膽道受累常常同時(shí)存在，胰腺病理多能看到明顯的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)的硬化性胰腺炎征象，臨床上常表現(xiàn)為梗阻性黃疸及胰腺炎，還有膽道狹窄及擴(kuò)張、膽管炎、膽囊炎等。25例胰腺受累患者中有10例繼發(fā)了糖尿病。淋巴結(jié)腫大可累及多處淺表及深部淋巴結(jié)，尤其受累器官附近淋巴結(jié)，受累淺表淋巴結(jié)觸診很少壓痛。肺部、胸膜、氣管支氣管受累表現(xiàn)為肺內(nèi)結(jié)節(jié)、間質(zhì)性肺炎、胸膜增厚、氣管支氣管增厚硬化或直徑變窄等。肝臟受累表現(xiàn)為肝內(nèi)占位、肝臟增大、肝酶升高。腎臟受累表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)病變、腎內(nèi)多發(fā)病灶、腎功能不全等。唾液腺受累表現(xiàn)為腮腺或下頜下腺腫大。鼻或鼻竇受累表現(xiàn)為鼻腔鼻竇占位、鼻炎、鼻竇炎。眼部受累表現(xiàn)為眶周占位、淚腺腫大、炎性假瘤、眼肌病等。胃腸可累及十二指腸、胃、結(jié)腸等，表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)或慢性炎癥等。輸尿管受累表現(xiàn)為輸尿管管壁增厚、管腔狹窄等。腹膜后纖維化為腹膜后占位，常壓迫輸尿管導(dǎo)致梗阻性腎病以及包繞主動(dòng)脈及其分支。動(dòng)脈受累3例分別累及雙腎動(dòng)脈、腹腔干、肝總動(dòng)脈，均為動(dòng)脈狹窄。1例垂體受累表現(xiàn)為完全性中樞性尿崩癥，垂體及垂體蒂影像學(xué)可見結(jié)節(jié)，另1例垂體炎患者為垂體增大、性功能減退。2例皮膚受累均為軀干四肢的紅色斑丘疹或斑塊狀皮疹；腹膜受累可為腹膜增厚或腹腔積液；前列腺表現(xiàn)為增大。病程中伴有發(fā)熱的患者6例（10.0%），體重下降患者14例（23.3%）。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查大多數(shù)IgG4相關(guān)性疾病患者血常規(guī)中三系大致在正常范圍。其中嗜酸性粒細(xì)胞水平升高者10例（16.7%）。見表3。

表3 IgG4相關(guān)性疾病患者血常規(guī)情況Tab.3 Blood routine of patients with IgG4-related diseases ± s

表3 IgG4相關(guān)性疾病患者血常規(guī)情況Tab.3 Blood routine of patients with IgG4-related diseases ± s

檢測(cè)項(xiàng)目白細(xì)胞（109/L）淋巴細(xì)胞（109/L）嗜酸性粒細(xì)胞（109/L）血紅蛋白（g/L）血小板（109/L）均值7.45±3.95 1.75±0.72 0.77±2.22 120.77±19.39 236.57±105.00

60例IgG4相關(guān)性疾病患者中多數(shù)血漿球蛋白、血清IgG、血清IgG4明顯升高，但血清IgG4不升高的患者有7例（11.7%）。見表4。

表4 IgG4相關(guān)性疾病患者血液中球蛋白及各免疫球蛋白分類水平Tab.4 Blood globulin and classification of immunoglobulin of IgG4-related diseases ± s

表4 IgG4相關(guān)性疾病患者血液中球蛋白及各免疫球蛋白分類水平Tab.4 Blood globulin and classification of immunoglobulin of IgG4-related diseases ± s

檢測(cè)項(xiàng)目球蛋白（g/L）IgG（g/L）IgG4（g/L）IgA（g/L）IgM（g/L）IgE（IU/mL）36.72±12.00 20.58±10.32 9.31±8.39 2.32±1.34 1.30±1.00 250.00（114.08，2 975.70）均值或中位數(shù)

本病患者的炎癥指標(biāo)包括血沉（ESR）及C反應(yīng)蛋白（CRP）有不同程度升高。ANA陽(yáng)性者16例（26.7%），RF陽(yáng)性者8例（13.3%）。C3水平下降者12例，占20.0%，腎損害患者的C3水平（0.58 g/L）顯著低于無(wú)腎損害的患者（1.01 g/L）（P=0.002）。見表5。

表5 IgG4相關(guān)性疾病患者部分免疫指標(biāo)及炎癥指標(biāo)情況Tab.5 Immunological indicators and inflammatory indicators in IgG4-related diseases ± s

表5 IgG4相關(guān)性疾病患者部分免疫指標(biāo)及炎癥指標(biāo)情況Tab.5 Immunological indicators and inflammatory indicators in IgG4-related diseases ± s

檢測(cè)項(xiàng)目ESR（mm/h）CRP（mg/L）C3（g/L）C4（g/L）均值57.14±37.31 13.09±23.34 0.93±0.35 0.21±0.13

2.5 IgG4-RD反應(yīng)指數(shù)IgG4-RD反應(yīng)指數(shù)為12.5（9，15）。IgG4-RD 反應(yīng)指數(shù)與受累器官數(shù)（r=0.834，P＜ 0.01）、年齡（r=0.288，P=0.026）呈正相關(guān)。

2.6 組織病理與免疫組化檢查結(jié)果41例患者做了組織病理活檢，可見IgG4相關(guān)性疾病特征性表現(xiàn)見表6。

表6 IgG4相關(guān)性疾病特征性病理表現(xiàn)Tab.6 Characteristic pathological manifestations of IgG4-related diseases

2.7 治療與轉(zhuǎn)歸41例患者使用了糖皮質(zhì)激素（初始為強(qiáng)的松相當(dāng)劑量0.5～1.0 mg/kg·d），其中10例聯(lián)合使用免疫抑制劑，主要為甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺，個(gè)別為酶酚酸酯、來(lái)氟米特、沙利度胺等。30例患者經(jīng)激素等治療后病情好轉(zhuǎn)，復(fù)查IgG4水平下降。

3 討論

IgG4相關(guān)性疾病是一種多器官的免疫介導(dǎo)的疾病，它與許多惡性、感染性和炎性疾病有相似之處，它在過(guò)去一個(gè)多世紀(jì)里都不被人們認(rèn)識(shí)。對(duì)IgG-RD提高認(rèn)識(shí)是必要的，他是可治的疾?。?］。IgG4相關(guān)性疾病的特征是IgG4濃度升高以及有IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)的組織腫脹，可多器官受累［4］。

典型的IgG4相關(guān)性疾病患者一般為中老年，自身免疫性胰腺炎診斷的平均年齡是67歲，男女比例3∶1［1，6］。本研究的人口學(xué)統(tǒng)計(jì)有類似的結(jié)論，患者平均（58.72±14.11）歲，男女比例2.75∶1。累及胰腺的患者以男性多見，而累及眼眶、唾液腺以及鼻竇者則男女患者數(shù)基本相等［7］，至于為何不同器官的受累有這種性別差異目前原因仍不明確。目前仍未有家族性的IgG4-相關(guān)性疾病報(bào)道，因此該病是否存在遺傳易感性仍未有證據(jù)［3］。

血清IgG4濃度升高對(duì)于診斷IgG4相關(guān)性疾病的敏感性及特異性都不高，大約20%的1型自身免疫性胰腺炎（IgG4相關(guān)性胰腺炎）患者血清IgG4濃度正常［8-9］。在多器官損害的患者中IgG4濃度正常者較少［10］。在一項(xiàng)研究中，沒(méi)有IgG4相關(guān)性疾病的患者中有22%的血清IgG4濃度高于正常值的兩倍［10］。IgG4與總IgG的比例升高（＞10%）會(huì)增加診斷特異性，尤其是當(dāng)IgG4濃度僅輕微升高時(shí)［11］。本研究中IgG4不升高的患者超過(guò)10%?；颊叱３ｓw重減輕，但發(fā)熱則不常見［3］。本研究中僅1/10患者伴有發(fā)熱，而體重下降患者接近1/4。

本病可累及唾液腺、眶周包括淚腺、耳鼻喉、甲狀腺、淋巴結(jié)、主動(dòng)脈及冠脈、主動(dòng)脈周圍炎及腹膜后纖維化、肺部、腎臟、胰腺、膽道及膽囊、硬腦膜、垂體、縱隔、腸系膜、皮膚、周圍神經(jīng)、前列腺等［3］。各種器官表現(xiàn)的患病率目前尚不清楚，但自身免疫性胰腺炎、下頜下腺炎、淚腺炎和IgG4相關(guān)性的腹膜后纖維化是最常見的疾病特征［3］。INOUE等［12］的研究中，235例IgG4相關(guān)性疾病患者中胰腺炎發(fā)生率最高，為60%，其次是唾液腺炎（34%）、小管間質(zhì)性腎炎（23%）、淚腺炎（23%）以及主動(dòng)脈周圍炎（20%），95%的患者有以上5個(gè)最常見受累表現(xiàn)中的至少一種。其他器官受累百分比低于15%。淋巴結(jié)腫大見于14%患者。WALLACE等［13］研究的 125例患者中，淋巴結(jié)27.2%，胰腺19.2%，腹膜后纖維化18.4%，肺17.6%，腎臟12%，膽道9.6%，前列腺3.2%，肝臟2.4%，皮膚1.6%。本研究中胰腺受累比例與INOUE等的研究類似，但高于WALLACE等的研究，同時(shí)膽道、淋巴結(jié)、肝臟受累比例亦更高。而唾液腺、淚腺以及腹膜后纖維化比例低于上述文獻(xiàn)。腎臟、肺部、皮膚以及前列腺受累比例則與文獻(xiàn)中類似。本研究發(fā)現(xiàn)患者大多數(shù)有多個(gè)受累器官，這與STONE等［1］的研究也是一致的，而受累器官數(shù)越多的患者由于提起對(duì)本病的警惕因此獲得確診時(shí)間可能越短。

實(shí)質(zhì)性受累器官例如胰腺、腎臟可表現(xiàn)為彌漫性腫大，而管腔性器官例如膽管、支氣管則為彌漫性管壁增厚［14-15］。偶爾可見器官內(nèi)散在的結(jié)節(jié)狀病變。本研究中胰腺、唾液腺、淚腺、垂體可見彌漫增大，而肺部、腎臟以及胃腸道可見結(jié)節(jié)狀占位病變。

IgG4相關(guān)性疾病的3個(gè)最主要病理特征是淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、閉塞性靜脈炎和席紋狀纖維化［16］。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)也較常見［3］。本研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞水平升高以及病理中發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)者超過(guò)15%。文獻(xiàn)［7，16］指出，纖維化對(duì)于本病診斷也是重要的，尤其是以徑向排列的膠原纖維為特征的席紋狀纖維化，貫穿組織分布，是本病病理的獨(dú)特模式。淚腺和淋巴結(jié)內(nèi)可無(wú)席紋狀纖維化。淋巴結(jié)中纖維化的罕見意味著僅僅通過(guò)淋巴結(jié)病理學(xué)檢查來(lái)診斷IgG4相關(guān)性疾病是困難的。若以細(xì)針穿刺取組織行病理檢查則有可能看不到這些典型的表現(xiàn)［3］。本研究中超過(guò)半數(shù)的患者的組織活檢中可見纖維化的病理表現(xiàn)，考慮與活檢部位以及方法有關(guān)。靜脈的特征性病變?yōu)殚]塞性靜脈炎，是中等大小靜脈的部分或完全閉塞。唾液腺、淚腺、淋巴結(jié)以及腎臟病理中較少見閉塞性靜脈炎［7，16］。本研究中患者組織病理學(xué)檢查幾乎未見閉塞性靜脈炎相關(guān)描述，考慮需提高病理科醫(yī)生對(duì)本病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

不論血清IgG4濃度如何，組織部位大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)都是本病的標(biāo)志特征［3］。IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞在病變中的的浸潤(rùn)通常是彌漫性的，局灶聚集并不典型［3］。對(duì)于不同的組織有特定的IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞數(shù)目的要求。一項(xiàng)國(guó)際病理學(xué)共識(shí)提出，對(duì)于唾液腺炎，每個(gè)高倍視野至少100個(gè)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞，而自身免疫性胰腺炎，胰腺中每個(gè)高倍視野超過(guò)50個(gè)細(xì)胞即可診斷［16］。IgG4+與IgG+漿細(xì)胞的比例必須至少為40%（通常為70%或更高）［3］。但不能僅憑IgG4陽(yáng)性細(xì)胞的浸潤(rùn)就診斷IgG4相關(guān)性疾病，因?yàn)檫@樣的漿細(xì)胞可能存在于其他炎癥和腫瘤疾病中［17］。這意味著排除其他疾病是診斷本病很重要的環(huán)節(jié)。纖維化可在長(zhǎng)期疾病過(guò)程中占主導(dǎo)地位，而病程長(zhǎng)的病例中細(xì)胞浸潤(rùn)的組織學(xué)特征可能變得不那么特異，只表現(xiàn)為特發(fā)性的纖維化的表現(xiàn)，而未被診斷為IgG4相關(guān)性疾?。?］。

本研究發(fā)現(xiàn)腎損害患者的C3水平顯著低于無(wú)腎損害者，與文獻(xiàn)［3］一致，抗核抗體與類風(fēng)濕因子等傳統(tǒng)風(fēng)濕病相關(guān)的自身抗體會(huì)出現(xiàn)在本病的部分患者中，ESR及CRP等炎癥指標(biāo)在本病患者中常常升高。

由于本病常表現(xiàn)為器官腫大或占位性病變，因此IgG4相關(guān)性疾病與惡性腫瘤的鑒別是至關(guān)重要的［3］。本研究發(fā)現(xiàn)1/4的患者曾被診斷為腫瘤性疾病，其中不少是影像學(xué)檢查后提示高度懷疑惡性腫瘤，而行病理檢查后卻找不到腫瘤的組織學(xué)證據(jù)。這提示臨床工作中遇到類似情況需考慮到本病的可能。本病中僅有不到1/10的患者在風(fēng)濕免疫科獲得本病診斷，因此，提高各科醫(yī)生對(duì)此病的認(rèn)識(shí)很重要。

2015年ACR關(guān)于IgG4相關(guān)性疾病治療的專家共識(shí)建議，若無(wú)禁忌證，糖皮質(zhì)激素是IgG4相關(guān)性疾病活動(dòng)性患者的一線誘導(dǎo)治療藥物（2b級(jí)證據(jù)，B級(jí)推薦）［18］。文獻(xiàn)［3］指出IgG4相關(guān)性疾病的臨床表現(xiàn)大多數(shù)對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療有反應(yīng)。對(duì)于治療開始前無(wú)法進(jìn)行組織診斷的病例，若糖皮質(zhì)激素的治療迅速起效，可以進(jìn)一步確認(rèn)IgG4相關(guān)性疾病的診斷。對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳者應(yīng)提高對(duì)其他疾病的警惕，尤其是癌癥。對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)也因受累器官和纖維化程度而異［1］。纖維化程度越高的激素治療效果可能越差［3］，這提示早期診斷的重要性。大多數(shù)患者在糖皮質(zhì)激素治療后血清IgG4濃度顯著下降，但在一項(xiàng)研究中，182例患者中有115例（63%）未恢復(fù)正常范圍［19］。10%的IgG4濃度持續(xù)正常的患者出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)［19］。關(guān)于免疫抑制劑在本病中使用的研究較少，專家［18］對(duì)此的建議僅為4級(jí)證據(jù)，C級(jí)推薦。本研究中41例使用激素治療的患者中30例病情好轉(zhuǎn)。治療后臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)的同時(shí)IgG4水平下降，提示IgG4水平可能可作為評(píng)估本病治療效果的指標(biāo)之一，但需更多對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，IgG4相關(guān)性疾病是一種累及多器官的免疫介導(dǎo)的慢性炎癥伴纖維化疾病，可表現(xiàn)為組織腫脹或腫塊，也可表現(xiàn)為炎癥或器官功能受損，易誤診為腫瘤，血IgG4水平升高是一個(gè)重要提示，但并非診斷的必要或充分條件，病理檢查是診斷的重要手段，使用激素是有效的治療措施。本研究對(duì)患者的診治經(jīng)過(guò)、受累器官進(jìn)行了詳細(xì)分析。但由于是單中心回顧性分析，未有長(zhǎng)期跟蹤隨訪、部分患者未能完善病理檢查、樣本量不夠大，需要更完善的前瞻性研究以及更大樣本量的研究以進(jìn)一步闡明本病的臨床特征，深入探討本病各個(gè)器官受累具體表現(xiàn)、血清學(xué)以及病理學(xué)表現(xiàn)是本課題組下一步研究方向，以進(jìn)一步提高對(duì)本病的早期診斷和治療。