糖尿病心臟自主神經(jīng)病變（diabetic cardiac autonomic neuropathy, DCAN）是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，可增加心血管死亡事件發(fā)生風(fēng)險，對患者的生命質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。DCAN患者與無自主神經(jīng)病變的糖尿病患者相比猝死率和病死率均較高，且目前尚缺乏特異治療措施。依帕司他為醛糖還原酶抑制劑[1]，α-硫辛酸則是生物過氧化拮抗劑，依帕司他聯(lián)合 α-硫辛酸治療DCAN具有良好的理論基礎(chǔ)，填補(bǔ)了抗氧化應(yīng)激機(jī)制治療DCAN的空白。本研究就依帕司他聯(lián)合α-硫辛酸治療DCAN患者的療效進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取佛山市南海區(qū)第七人民醫(yī)院2017年1月至2018年1月收治的102例DCAN患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合世界衛(wèi)生組織（WHO）于1999年制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。②定量心臟自主神經(jīng)功能檢查：深呼吸心率差≤10次/min；立臥位心率差≤15次/min；乏氏動作前后RR間期比值（乏氏指數(shù)）≤1.2；臥立位血壓差：收縮壓≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓≥20 mmHg；握拳試驗陽性。具備上述兩項及以上。③常規(guī)心電圖檢查顯示無心律失常及缺血改變。④患者及家屬均了解本研究內(nèi)容并同意配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個月內(nèi)發(fā)生過糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；②入組前服用過阿托品、β-受體阻滯劑、洋地黃類及其他營養(yǎng)神經(jīng)藥物；③對本研究藥物過敏或不耐受；④合并糖尿病腎病、高血壓及腦血管意外。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（52例）和對照組（50例）。觀察組中男31例，女21例，年齡45～74歲，平均（62.01±5.91）歲，病程4～16年，平均（8.90±3.21）年；對照組中男27例，女23例，年齡47～78歲，平均（61.29±6.18）歲，病程3～15年，平均（9.01±3.13）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者予以常規(guī)治療，注射胰島素控制血糖，合理膳食控制總熱量，靜脈滴注前列地爾注射液改善微循環(huán)，給予維生素B1或維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者給予依帕司他（山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050893）口服治療，50 mg/次，3次/d；α-硫辛酸注射液（亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 H20055869）靜脈滴注，將 α-硫辛酸注射液300 mg與0.9%氯化鈉注射液100 ml混勻，每天1次。兩組患者均連續(xù)治療28 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、同型半胱氨酸（Hcy）水平。②心率變異性（HRV）指標(biāo)包括時域指標(biāo)和頻域指標(biāo)。頻域指標(biāo)：N-N間期在高頻功率區(qū)間內(nèi)的變異（HF）、N-N間期在低頻功率區(qū)間內(nèi)的變異（LF）、低頻與高頻比值（LF/HF）；時域指標(biāo)：N-N間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、愛丁堡指數(shù)（PNN50）、相鄰R-R間期差值的均平方根（rMSSD）。③比較兩組患者的治療效果。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 將癥狀心悸、胸痛、疲乏、眩暈的無、輕、中、重依次記作0～3分，總積分為12分。以臨床癥狀及癥狀總積分作為療效評估標(biāo)準(zhǔn)，顯效：臨床癥狀消失或顯著改善，癥狀總積分下降 6分及以上；有效：臨床癥狀有所改善，癥狀總積分下降3～5分；無效：臨床癥狀無變化或持續(xù)惡化，癥狀總積分低于3分[3]?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生化指標(biāo)比較 治療前，兩組患者 HbA1c、FPG、TG、TC及Hcy水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者各項生化指標(biāo)水平均明顯降低，且觀察組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2 HRV指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組患者各項HRV指標(biāo)水平均明顯升高，且觀察組均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

2.3 治療效果比較 觀察組患者治療的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)改變，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率亦隨之增加。DCAN是糖尿病常見的并發(fā)癥，主要臨床表現(xiàn)為直立性低血壓、靜息性心動過速或過緩、不能耐受運動、惡性心律失常，甚至是心源性猝死。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，其發(fā)病率高達(dá)60%以上[4]。該疾病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，具有以下幾種途徑[3,5-6]：①多元醇途徑：醛糖還原酶（ALR）與山梨醇脫氫酶（SDH）在高血糖刺激作用下被激活，可將體內(nèi)多余的葡萄糖催化生成山梨醇，其中部分山梨醇在SDH作用下生成果糖，導(dǎo)致大量山梨醇和果糖堆積于神經(jīng)細(xì)胞，引起神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘、壞死。②一氧化氮（NO）途徑：大部分糖尿病神經(jīng)病變患者NO合成存在缺陷，可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)促進(jìn)胰島素分泌，導(dǎo)致交感神經(jīng)受到強(qiáng)烈刺激，從而影響血流量并產(chǎn)生大量自由基，造成心臟自主神經(jīng)損傷。同時，還原型輔酶Ⅱ是催化山梨醇生成的輔酶，其含量的減少亦可引起NO合成減少，加重神經(jīng)損傷。③糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）形成：持續(xù)高血糖可引起蛋白質(zhì)的非酶促化反應(yīng)增高，生成大量AGEs，導(dǎo)致軸索逆行轉(zhuǎn)運出現(xiàn)障礙，干擾神經(jīng)細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致軸索變性、萎縮，直接引起神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能改變、神經(jīng)傳導(dǎo)障礙。此外，該物質(zhì)的大量生產(chǎn)可激活血管內(nèi)皮因子和炎癥因子，導(dǎo)致血管基底膜增厚，使管腔狹窄、閉塞，神經(jīng)內(nèi)膜血流減少、缺血和缺氧，間接損傷神經(jīng)。④其他諸如氧化應(yīng)激反應(yīng)，多種相關(guān)細(xì)胞因子缺乏等因素亦可引起心臟自主神經(jīng)病變。

表1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)HbA1c(%) FPG(mmol/L) TG(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 8.58±0.91 7.49±0.78a 10.52±1.41 8.64±1.02a 4.79±1.18 3.64±1.02a觀察組 52 8.49±0.18 6.32±1.18ab 10.65±1.35 7.25±1.52ab 4.82±1.20 2.88±0.98ab組別 例數(shù)TC(mmol/L) Hcy(mol/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 5.42±1.19 4.51±1.08a 10.79±2.04 5.32±1.83a觀察組 52 5.47±1.24 3.49±0.93ab 10.53±1.62 4.12±1.39ab

表2 兩組患者治療前后HRV指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后HRV指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)LF(Hz) HF(Hz) LF/HF治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 148.58±21.32 162.85±27.91a 135.52±13.25 171.98±11.61a 1.43±0.71 1.89±0.84a觀察組 52 146.51±36.54 208.12±23.44ab 136.65±12.35 231.53±12.39ab 1.44±0.48 2.06±0.61ab組別 例數(shù)SDNN(ms) rMSSD(ms) PNN50(L/min)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 83.49±12.10 89.49±8.34a 38.58±3.61 48.84±4.34a 6.22±1.41 6.92±1.38a觀察組 52 84.92±11.37 119.02±10.35ab 38.34±3.72 66.32±2.86ab 6.15±1.50 10.64±1.33ab

表3 兩組患者治療效果比較

目前，前列地爾是治療DCAN的常用藥物之一，具有極高生物活性，可從多方面發(fā)揮藥物作用：①通過增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)CZMP含量來擴(kuò)血管作用，降低外周阻力，改善血液動力學(xué)；②抑制血小板凝集和活化，降低血小板高反應(yīng)和血栓素A水平，促進(jìn)血栓周圍已活化的血小板逆轉(zhuǎn)，改善紅細(xì)胞變形能力，從而改善血液流變學(xué)；③通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的游離鈣，抑制血管交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌舒張，改善微循環(huán)。還可改善心腦血管微循環(huán)障礙，但該藥物不良反應(yīng)較多，且對中重癥患者而言療效欠佳，因此，尋求更有效的藥物治療對改善DCAN癥狀具有重要意義。

依帕司他為ALR抑制劑，可抑制ALR活性，阻斷磷脂肌醇信號通路，增加內(nèi)皮細(xì)胞NO的產(chǎn)生[7]，減少高糖介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞因子和內(nèi)皮黏附因子的生成，從而改善 DCAN癥狀。α-硫辛酸是生物過氧化拮抗劑，能夠清除氫氧自由基、單態(tài)氧、NO自由基、氫過氧化物等細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激化合產(chǎn)物，可以使谷胱甘肽、維生素C、維生素 E等抗氧化物質(zhì)再生[8]。該藥物能抑制脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)糖基化反應(yīng)，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管血流量，使神經(jīng) Na+-K+-ATP酶的生物活性顯著增強(qiáng)，起到預(yù)防和治療DCAN的作用。將依帕司他與 α-硫辛酸聯(lián)合使用，可相互促進(jìn)，多途徑阻斷DCAN的發(fā)病機(jī)制，起到增加治療效果的作用。

本研究結(jié)果顯示，對照組治療總有效率明顯低于觀察組，證實聯(lián)合用藥可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，共同對疾病轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生積極作用。臨床研究顯示，HbA1c、FPG、TG、TC、Hcy等生化指標(biāo)均為心腦血管的獨立危險因素，可作為 DCAN的評價指標(biāo)[9]。結(jié)果顯示，觀察組上述各項指標(biāo)均明顯低于對照組，提示聯(lián)合給藥可降低生化指標(biāo)，減少神經(jīng)損傷。有報道稱，HRV是評價DCAN的特異性指標(biāo)，其水平的測定對臨床診斷和治療具有重要意義[10]。本研究對兩組患者的HRV指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，觀察組時域和頻域的各項指標(biāo)均明顯高于對照組，提示聯(lián)合治療能夠調(diào)節(jié)患者心臟功能，提高疾病預(yù)后。

綜上所述，依帕司他聯(lián)合 α-硫辛酸治療 DCAN具有良好的療效，能有效改善患者的生化指標(biāo)水平，平衡心臟自主神經(jīng)功能。但本研究存在樣本量過少，研究時間尚短等不足，今后應(yīng)加大樣本量，延長研究時間進(jìn)行更進(jìn)一步的探究。