陳楠， 林曉珠， 謝環(huán)環(huán)， 王晴柔， 嚴(yán)福華

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，PNENs)是一種異質(zhì)性腫瘤，年發(fā)病率低于1/100000[1]。然而，近十年來其發(fā)病率有升高的趨勢(shì)[2]。2010年WHO指南中，依據(jù)Ki67指數(shù)及核分裂數(shù)將PNENs分為3級(jí)，所有等級(jí)的PNENs均為低度惡性腫瘤[3-4]。腫瘤的分級(jí)與其生物學(xué)行為、預(yù)后及治療方式的選擇密切相關(guān)。許多研究表明，級(jí)別越高，TNM分期越高，患者的臨床預(yù)后越差，術(shù)后生存期越短[5-8]。在手術(shù)難度允許的情況下，即使出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移，對(duì)于分化良好的G1和G2 PNENs，應(yīng)首選手術(shù)切除治療，而對(duì)于分化較差的G3，應(yīng)聯(lián)合一線化療方案[9-10]。然而，準(zhǔn)確的病理分級(jí)需在病灶切除后才能明確。準(zhǔn)確的術(shù)前分級(jí)評(píng)估對(duì)確定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨赣兄匾饔?。臨床常常采用超聲內(nèi)鏡下細(xì)針穿刺活檢來明確Ki67指數(shù)，但由于取材的局限性，組織活檢與大體標(biāo)本所得的Ki67指數(shù)可能會(huì)出現(xiàn)差異，尤其是在G2 PNENs中[11-14]。既往有研究表明腫瘤大小及強(qiáng)化方式等影像學(xué)特征有助于PNENs的術(shù)前分級(jí)[15-18]，但以往的大部分研究中都是以CT檢查為基礎(chǔ)或者以鑒別PNENs的良惡性為研究方向[19-23]。只有少數(shù)研究是以MRI為基礎(chǔ)，且部分研究中G3 PNENs的病例數(shù)少，無法進(jìn)行準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析[24-27]。本研究擬在較大樣本量的基礎(chǔ)上，分析PNENs的常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)及其對(duì)PNETs術(shù)前分級(jí)的臨床應(yīng)用價(jià)值，并進(jìn)一步驗(yàn)證以往研究的結(jié)論。

材料與方法

將2012年1月1日-2016年12月30日在本院首診的100例PNENs患者納入本研究?；颊叩呐R床檢查和病例資料均完整，術(shù)前均行常規(guī)MRI檢查。所有患者均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)，并根據(jù)WHO 2010年胰腺PNEN分類及命名標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分級(jí)(G1、G2、G3)。100例中男38例，女61例，年齡16～70歲，平均(49±12)歲。共發(fā)現(xiàn)和切除114個(gè)病灶，其中87例患者(89%)為單發(fā)病灶，9例有2個(gè)病灶，3例有3個(gè)病灶。

使用GE Signal HDxt 1.5T(34例)、Simens Area 1.5T(34例)或Philips Ingenia 3.0T(32例)磁共振掃描儀和腹部相控陣線圈?；颊咴谠鰪?qiáng)掃描前禁食、禁水8 h，主要掃描序列和參數(shù)如下。平掃及3期(動(dòng)脈期、門脈期、平衡期)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用脂肪抑制T1WI：TR 181 ms、TE 2.39 ms(3.0T)或TR 215 ms、TE 2.15 ms(1.5T)，層厚6 mm，矩陣240×180(3.0T)或288×224(1.5T)；FSE 脂肪抑制T2WI：TR 2750 ms、TE 77.59 ms(3.0T)或TR 6000 ms、TE 85.01 ms(1.5T)，層厚6 mm，矩陣296×296(3.0T)或288×224(1.5T)。增強(qiáng)掃描采用對(duì)比劑釓噴酸葡胺，劑量0.2 mL/kg，注射流率2 mL/s。

觀察分析的主要影像特征：病灶位置，病灶邊界(清楚、不清楚)，有無囊變，主胰管是否擴(kuò)張(管徑>3.0 mm)，胰周血管或臟器有無侵犯，是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，病灶的信號(hào)特點(diǎn)(與正常胰腺實(shí)質(zhì)的信號(hào)比較，呈現(xiàn)低、中或高信號(hào))，強(qiáng)化是否均勻，動(dòng)脈期、門脈期和平衡期圖像上病灶的強(qiáng)化方式(與正常胰腺實(shí)質(zhì)信號(hào)相比，表現(xiàn)為低強(qiáng)化、等強(qiáng)化或高強(qiáng)化)。

使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。無序計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，采用Fisher′s精確概率法進(jìn)行分析；等級(jí)資料以頻數(shù)和百分比表示，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，采用方差分析或秩和檢驗(yàn)；分析各征象的診斷效能，相關(guān)指標(biāo)包括敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值(positive predictive value，PPV)及陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value，NPV)。

結(jié) 果

三組患者的基本臨床資料及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果見表1。三組間患者的性別構(gòu)成及年齡的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)患者的首發(fā)臨床癥狀進(jìn)行分析，將首發(fā)癥狀分為無癥狀、低血糖癥狀(包括頭暈、乏力和意識(shí)障礙等)、腹痛、高血壓、血糖升高和其它癥狀(如黃疸)，發(fā)現(xiàn)低血糖癥狀在G1組中出現(xiàn)的比例最高(53%)，而無臨床癥狀更傾向于在G2組(63%)和G3組(71%)中出現(xiàn)，三組之間患者首發(fā)臨床癥狀構(gòu)成的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。根據(jù)腫瘤有無功能性進(jìn)行分類，99例中有功能者47例(47%)，包括胰島素瘤37例(79%)、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型4例、異位ACTH 3例、胰高血糖素瘤2例和VHL 1例；PNET的病理分級(jí)越高，無功能性腫瘤的組內(nèi)占比越高，三組之間功能性腫瘤的構(gòu)成比的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。PNENs多位于胰腺的體尾部，其次為頭頸部，少數(shù)病灶累及多個(gè)部位，三組之間病灶位置的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.132)。

表1 3組患者基本情況的比較

表2 三組中病灶的基本特征及比較

注：括號(hào)內(nèi)為百分比(%)。

三組中腫瘤的基本MRI表現(xiàn)及比較見表2～3。100%的G1 PNENs和87%的G2 PNENs的邊界顯示清晰，而只有28%的G3 PNENs的邊界清晰，三組間此征象出現(xiàn)率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，兩兩比較差異亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著病理分級(jí)的增高，發(fā)生囊變的PNENs的占比增大(17%、50%和72%)，三組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，但G2和G3組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.422)。與G3組(86%)比較，G2(24%)和G1組(0)中周圍血管或臟器侵犯的出現(xiàn)率較低，三組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。三組間近端胰管擴(kuò)張和肝轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)率的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，2個(gè)征象在G3組中更為常見；在G1組和G2組之間胰管擴(kuò)張征象出現(xiàn)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在G2組和G3組之間胰管擴(kuò)張及肝轉(zhuǎn)移征象出現(xiàn)率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

三組腫瘤的信號(hào)特點(diǎn)、強(qiáng)化表現(xiàn)及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果見表3～4。G3組中全部病灶、G1和G2組中大部分病灶在壓脂T1WI和T2WI上表現(xiàn)出一致的信號(hào)特征，分別呈低信號(hào)和高信號(hào)；對(duì)三組腫瘤在T1WI和T2WI上的信號(hào)特點(diǎn)進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在強(qiáng)化特征上，G1和G2組中腫瘤在動(dòng)脈期、門脈期及延遲期以高強(qiáng)化為主，G3組中腫瘤以低強(qiáng)化為主，三組間腫瘤強(qiáng)化特點(diǎn)間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 病灶主要征象組間兩兩比較的P值

注：以P<0.017為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

a) T2WI； b) T1WI； c) 動(dòng)脈期； d) 門脈期； e) 延遲期。

圖1 男，16歲，頭暈、乏力2年，病理診斷為胰島素瘤(G1 PNEN)。MRI顯示病灶為實(shí)性(箭)，位于胰頭部，邊界清晰，直徑為1.4cm，無囊變，周圍血管或臟器無受侵，胰管未見擴(kuò)張；T2WI上呈高信號(hào)，T1WI上呈低信號(hào)，增強(qiáng)動(dòng)脈期、門脈期和延遲期均呈持續(xù)性高強(qiáng)化。

表4 三組中病灶的信號(hào)特征及比較 (個(gè))

注：括號(hào)內(nèi)為百分比；#動(dòng)脈期和門靜脈期。

本研究中進(jìn)一步按病灶在動(dòng)脈期及門脈期的強(qiáng)化特點(diǎn)進(jìn)行分型，共分為5型：高-高、高-等低、等-等高、低-等高和低-低型，發(fā)現(xiàn)G1和G2組中以高-高型為主(分別占60%和67%)，而G3組中主要表現(xiàn)為低-低型(83%)，三組之間強(qiáng)化方式的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。進(jìn)一步兩兩比較，G1和G2組間腫瘤在不同期相的強(qiáng)化特點(diǎn)及動(dòng)-靜脈期的強(qiáng)化方式上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，本組結(jié)果顯示，級(jí)別越高，病灶越傾向于不均勻強(qiáng)化(P=0.001)。

不同MRI表現(xiàn)對(duì)預(yù)測(cè)PNENs分級(jí)的診斷效能見表5～6。不同MRI征象鑒別G3與G1～G2的敏感度均值為43.1%～85.7%，特異度均值為71.1%～95.8%。周圍血管/臟器侵犯及低-低型強(qiáng)化方式的敏感度及特異度均較高，分別為85.7%、91.9%和82.9%、95.5%。并且，不同MRI征象鑒別G3與G1～G2的陰性預(yù)測(cè)值均很高(均值為92.0%～99.8%)。不同MRI征象鑒別G1與G2～G3的敏感度及特異度為58.9%～100.0%，特異度為18.4%～53.1%。邊界清楚、無周圍臟器/血管侵犯、無胰管擴(kuò)張及無肝轉(zhuǎn)移均具有較高的敏感度(90%以上)，但特異度最高只有33.0%。而強(qiáng)化特征及強(qiáng)化方式的敏感度及特異度均較低。

進(jìn)一步把有診斷意義的MRI征象組合在一起作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，診斷敏感度和特異度見表7～8。符合邊界不清楚、胰周血管/臟器侵犯、肝轉(zhuǎn)移、低-低型強(qiáng)化方式這5個(gè)征象中的任意兩個(gè)及以上特征時(shí)，診斷敏感度及特異度分別達(dá)100%和87%。不同MRI征象組合鑒別G1與G2～G3敏感度及特異度有所不同，符合邊界清楚、直徑≤2cm、無胰周血管/臟器侵犯、無肝轉(zhuǎn)移及高-高型強(qiáng)化方式這5個(gè)征象中的任意4個(gè)或以上時(shí)，診斷具有相對(duì)較高的敏感度(91%)及特異度(49%)。

討 論

PNENs的病理分級(jí)與其生物學(xué)行為、患者的預(yù)后及治療方式的選擇密切相關(guān)。既往已有研究表明MDCT及PET-CT有助于PNENs的術(shù)前分級(jí)[28-30]，亦有少數(shù)研究以MRI為基礎(chǔ)，對(duì)PNENs的分級(jí)進(jìn)行術(shù)前預(yù)測(cè)和評(píng)估[23-26]，然而，由于樣本量偏小或者研究方向的選擇等問題，這些研究中多將G1與G2組、或者G2與G3組合并，從統(tǒng)計(jì)的角度來看，這種分組數(shù)據(jù)的合并會(huì)帶來信息的掩蓋，從而影響結(jié)論的準(zhǔn)確性。故本研究在較大樣本量的基礎(chǔ)上，探討PNENs的常規(guī)MRI表現(xiàn)與病理分級(jí)的關(guān)系?？偟膩碚f，本組研究結(jié)果顯示，不同級(jí)別的PNENs影像學(xué)表現(xiàn)有一定差異。邊界不清、囊變、低強(qiáng)化、胰周血管或臟器侵犯及肝轉(zhuǎn)移在高級(jí)別PNENs中更常見，這可能與PNENs的病理分級(jí)是基于核分裂數(shù)及Ki67指數(shù)有關(guān)，因?yàn)檫@兩者與病灶增生及惡性程度有關(guān)[25]。G1和G2 PNENs在增強(qiáng)掃描不同期相的強(qiáng)化特點(diǎn)及整體強(qiáng)化方式上表現(xiàn)出高度的一致性。

表5 不同MRI征象鑒別G3與G1～G2 的診斷效能

注：括號(hào)內(nèi)為95%可信區(qū)間。

表6 不同MRI征象鑒別G1與G2～G3的診斷效能

注：括號(hào)內(nèi)為95%可信區(qū)間。

a) T2WI； b) T1WI； c) 增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期； d) 增強(qiáng)掃描門脈期； e) 增強(qiáng)掃描延遲期。

圖2 女，25歲，無明顯臨床癥狀，病理診斷為PNEN G2。MRI顯示病灶(箭)位于胰頭頸部，中央囊變，邊界清楚，直徑為4.0cm，胰頭受壓，無血管或臟器侵犯，胰管未擴(kuò)張；T2WI上呈高信號(hào)，T1WI上呈低信號(hào)，增強(qiáng)動(dòng)脈期、門脈期和延遲期表現(xiàn)為持續(xù)性不均勻高強(qiáng)化。

表7 MRI征象組合鑒別G3與G1～G2的診斷效能

注：MRI征象包括邊界不清楚、直徑≥3cm、胰周血管/臟器侵犯、肝轉(zhuǎn)移和動(dòng)-靜脈期呈低-低型強(qiáng)化方式。

表8 MRI征象組合鑒別G1與G2～G3的診斷效能

注：MRI征象包括邊界清楚、直徑≤2cm、無胰周血管/臟器侵犯、無肝轉(zhuǎn)移及動(dòng)-靜脈期呈高-高型強(qiáng)化方式。

性不均勻低強(qiáng)化。a) T2WI； b) T1WI； c) 動(dòng)脈期； d) 門脈期； e) 延遲期。

圖3 男，51歲，無明顯臨床癥狀，病理診斷為PNEN G3。MRI顯示病灶(箭)位于胰尾部，邊界不清，內(nèi)部可見囊變區(qū)，周圍血管或臟器未見明顯受侵；T2WI上呈不均勻稍高高信號(hào)，T1WI上呈稍低信號(hào)，增強(qiáng)動(dòng)脈期、門脈期和延遲期呈持續(xù)

本研究結(jié)果顯示，不同病理分級(jí)PNENs患者的年齡和性別的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Lotfalizadeh等[27]的研究結(jié)果一致。此外，本研究中胰島素瘤在有功能性PNENs中的出現(xiàn)率最高，約占83%，這與Okabayashi等[31]的研究結(jié)果基本一致。大量研究結(jié)果顯示，無功能者PNENs的發(fā)病率要明顯高于有功能者，占比達(dá)60%～80%[32]。本研究中無功能PNENs患者占52%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

本組研究中，在鑒別G3與G1～G2 PNENs時(shí)，邊界不清、周圍血管/臟器侵犯和低-低型強(qiáng)化方式這3個(gè)征象的診斷敏感度(71%～86%)和特異度(71%～95%)較高，盡管胰管擴(kuò)張和肝轉(zhuǎn)移這2個(gè)征象的診斷敏感度較低，但特異度均達(dá)到90%以上，并且所有征象的陰性預(yù)測(cè)值均高于90%。進(jìn)一步將邊界不清、直徑≥3cm、胰周血管或臟器侵犯、肝轉(zhuǎn)移和增強(qiáng)動(dòng)靜脈期呈低-低型強(qiáng)化方式這5個(gè)征象進(jìn)行不同的組合來鑒別G3與G1～G2 PNENs，結(jié)果顯示隨著組合征象數(shù)量的增加，診斷敏感度逐漸降低，而特異度逐漸增高(75%～99%)。這說明當(dāng)出現(xiàn)病灶邊界不清、胰管擴(kuò)張、周圍血管或臟器侵犯和肝轉(zhuǎn)移時(shí)，腫瘤的分級(jí)為G3的可能性較大，這與既往的許多研究結(jié)果基本一致[5,23,25]。在鑒別G1與G2～G3時(shí)，邊界清晰、無囊變、周圍血管或臟器無明顯受侵、無胰管擴(kuò)張和無轉(zhuǎn)移這5個(gè)征象的診斷敏感度(83%～100%)和陽性預(yù)測(cè)值(64%～73%)較高，但特異度較低(18%～53%)。進(jìn)一步將直徑≤2cm、無胰周血管/臟器侵犯、無肝轉(zhuǎn)移及增強(qiáng)動(dòng)靜脈期圖像上呈高-高型強(qiáng)化方式這5個(gè)征象進(jìn)行不同的組合來鑒別G1與G2～G3時(shí)，特異度均較低(5%～78%)，說明上述5個(gè)征象對(duì)鑒別G1與G2～G3的診斷效能較低，這一方面可能是由于G1和G2 PNENs在這些征象上有所重疊，一方面也可能因?yàn)楸狙芯恐蠫3 PNENs的例數(shù)較少。有研究結(jié)果顯示胰管擴(kuò)張?jiān)诓煌旨?jí)PNENs間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24,27]，但這一結(jié)果與本研究結(jié)果并不一致，本組研究中發(fā)現(xiàn)胰管擴(kuò)張征象在G1與G3組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，筆者分析認(rèn)為，造成上述結(jié)論不一致的原因可能是上述研究中G3組的病灶數(shù)量太少(3個(gè))，也或者因?yàn)楸狙芯恐蠫1組中病灶多位于胰腺體尾部，而G3組中病灶多位于胰腺的頭頸部。肝臟為PNENs最常發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位[33]，本研究中所有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者轉(zhuǎn)移灶均位于肝臟。

腫瘤血供豐富一直是PNENs的重要特征。既往有研究發(fā)現(xiàn)病灶在CT上的強(qiáng)化方式與腫瘤的血管密度有關(guān)，動(dòng)脈期低強(qiáng)化多見于高級(jí)別PNENs中，腫瘤細(xì)胞的分化較差，患者的總生存時(shí)間較短[30,34,35]。本研究中，大部分G1和G2 PNENs在增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期、門脈期及延遲期圖像上表現(xiàn)為顯著強(qiáng)化，兩組間此征象出現(xiàn)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而大部分G3 PNENs在三期增強(qiáng)掃描圖像上呈低強(qiáng)化或中等強(qiáng)化，G3與G1～G2組間腫瘤強(qiáng)化特征的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而G1與G2～G3組間此征象出現(xiàn)率的差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果一方面表明G1與G2 PNENs的強(qiáng)化方式相似，另一方面表明腫瘤在不同期相增強(qiáng)圖像上的強(qiáng)化特點(diǎn)有助于高級(jí)別PNENs的鑒別，這與既往的研究結(jié)果相符[5,24,36]。另外，有研究表明在鑒別G3與G1～G2 PNENs時(shí)，以門脈期強(qiáng)化比(門脈期病灶CT值與正常胰腺實(shí)質(zhì)CT值的比值)低于1.1為閾值，可獲得較高的鑒別診斷敏感度、特異度及優(yōu)勢(shì)比(分別為92.3%、80.5%和49.6)[5]。本研究中，動(dòng)脈期及門脈期的強(qiáng)化特征鑒別G3與G1～G2 PNENs的敏感度及特異度分別為83%和70%；以動(dòng)脈期聯(lián)合門脈期的強(qiáng)化方式進(jìn)行分型，低-低型強(qiáng)化方式的鑒別診斷敏感度及特異度(分別為83%和96%)最高，進(jìn)一步驗(yàn)證了動(dòng)脈期及門脈期低強(qiáng)化是鑒別G3與G1～G2 PNENs的重要特征。

本研究亦存在一些不足：第一，本研究屬于回顧性研究，僅納入了已行MRI檢查及手術(shù)切除的患者，可能存在一定的病例選擇偏倚；第二，由于G3 PNENs的發(fā)病率很低，本研究中G3組的樣本量仍相對(duì)較少，因此難以進(jìn)行有效的多因素回歸分析。

綜上所述，不同級(jí)別的PNENs的MRI表現(xiàn)有一定差異。病灶邊界不清、囊變、胰周血管或臟器侵犯、肝轉(zhuǎn)移及增強(qiáng)掃描呈低強(qiáng)化等征象有助于高級(jí)別PNENs的診斷。