洪琴， 江建芹， 崔磊， 胡春洪， 王玉玲， 徐高峰

肺結節(jié)的診斷一直是臨床的重點及難點。早期肺癌的5年生存率為77%～92%，中晚期及晚期肺癌的5年生存率不足40%[1]，因此，早期診斷是決定患者預后的關鍵因素。磁共振擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是在傳統(tǒng)MRI形態(tài)學診斷的基礎上，對組織內(nèi)水分子運動進行定量評估的功能成像技術，是一種無創(chuàng)、無輻射和無需對比劑的檢查方法。近年來已有相關研究結果表明，DWI定量參數(shù)如表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)及病灶/脊髓信號比值等在良惡性肺部病灶的鑒別診斷中有潛在應用價值[2-4]。

但是由于b值設定的限制，單指數(shù)模型法測量的ADC值不同程度地混入了組織的灌注效應。DWI的體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型中利用了多個從低到高的b值，可以將水分子的真性擴散與微循環(huán)灌注形成的假性擴散區(qū)分開，得到純擴散參數(shù)(D)，且可在不使用外源性對比劑的情況下得到組織灌注的相關參數(shù)(D*)和灌注分數(shù)(f)，可為肺結節(jié)的評估提供更多的信息[5]。目前，已有數(shù)篇文獻報道了IVIM對良惡性肺部病灶的診斷價值，但這些研究結果間存在爭議[6-9]。肺結節(jié)是指肺內(nèi)直徑小于3 cm的孤立性類圓形病灶[10]。目前，還沒有學者在研究中將肺結節(jié)單獨進行比較。

因此，本研究旨在評價DWI單指數(shù)模型定量參數(shù)及IVIM參數(shù)在良惡性肺結節(jié)中的鑒別診斷價值，為肺結節(jié)的臨床評估提供理論依據(jù)。

材料與方法

1.一般資料

本研究獲得本院倫理委員會批準，所有受檢者檢查前簽署了知情同意書。納入標準：①CT擬診為孤立性肺結節(jié)，病灶最大徑≥1.5 cm但≤3 cm，且磨玻璃、鈣化、壞死和空洞成分小于病灶體積的1/3[11]；②檢查前未行任何抗腫瘤治療及穿刺、支氣管鏡等侵入性檢查，檢查后一個月內(nèi)有組織病理學結果；③無MRI檢查禁證，并且能配合完成檢查者。排除標準[12-13]：圖像質(zhì)量差，存在嚴重的磁敏感偽影或運動偽影(3例)；病理結果為交界性腫瘤，如炎性肌纖維母細胞瘤(1例)。

2015年8月-2017年7月共32例患者(32個病灶)納入本研究。其中男15例，女17例；年齡44～77歲，平均年齡(59.3±11.9)歲。所有患者均經(jīng)病理證實，其中經(jīng)手術證實20例，經(jīng)皮肺穿刺活檢證實5例，經(jīng)纖維支氣管鏡活檢5例，胸水找到癌細胞2例。病灶直徑1.5～2.9 cm，平均(2.27±0.35) cm。

2.檢查方法

使用Siemens Verio Tim 3.0T磁共振掃描儀和8通道相控陣體表線圈?；颊呷⊙雠P位頭先進，掃描范圍自胸廓入口至肺下界。掃描序列包括常規(guī)平掃、DWI及IVIM，掃描參數(shù)如下。①冠狀面單次激發(fā)FSE T2WI：TR 1200 ms，TE 83 ms，矩陣288×288，視野36 cm×36 cm，層厚6.0 mm，層間距7.2 mm，掃描層數(shù)20，兩次屏氣完成掃描；②橫軸面脂肪抑制T1WI容積內(nèi)插屏氣掃描(volumetric interpolated breath hold examination，VIBE)：TR 4.22 ms，TE 1.9 ms，矩陣288×288，視野38 cm×31 cm，層厚3 mm，層間距3 mm，掃描層數(shù)72，一次屏氣完成掃描；③橫軸面呼吸觸發(fā)脂肪抑制T2WI：TR 2000 ms，TE 90 ms，矩陣320×320，視野36 cm×36 cm，層厚5.0 mm，層間距6.5 mm，掃描層數(shù)28。④單指數(shù)DWI及IVIM-DWI的掃描參數(shù)見表1。

表1 單指數(shù)DWI及IVIM-DWI的掃描參數(shù)

注：DWI序列均聯(lián)合基于K空間算法的并行采集技術(generalized autocalibrating partially parallel acquisition，GRAPPA)。

3.數(shù)據(jù)處理及分析

選擇DWI(b=800 s/mm2)上病灶信號強度(signial intenstiy，SI)最高的層面，沿著病灶的邊緣勾勒ROI，測量病灶的SI；同時，在同一層面沿著脊髓的邊緣勾畫圓形ROI，測量脊髓的SI。計算病灶與脊髓SI的比值(ratio of SIlesion-to-SIspinalcord，LSR800)。

參考T2WI及DWI圖像，確定腫瘤的最大層面，在相應的ADC圖上沿著病灶的邊緣手動勾畫ROI[11,14]，避開肉眼所見的鈣化、血管、壞死和偽影等，記錄軟件自動計算所得的ADC均值(ADCmean)和ADC最小值(ADCmin)，測量3次取平均值。

圖1 左肺下葉硬化性細胞瘤。a)CT顯示左肺下葉小結節(jié)，邊緣光滑，密度均勻(箭)； b) DWI圖像(b=800s/mm2)，顯示病灶呈等信號(箭) ，由于病灶偏小比并靠近膈肌，受呼吸偽影的影響較大，病灶輕微變形，LSR800=0.571； c) ADC圖像，顯示病灶等信號(箭)； d) IVIM生成的非線性最小二乘法擬合模型(nonlinear least squares,NLLS)曲線圖，顯示隨b值的增大病灶信號強度的變化情況，可見有數(shù)個點偏離了曲線，提示其數(shù)據(jù)擬合可能存在誤差； e) D值圖像，顯示病灶呈等信號(箭)； f) D*值圖像，顯示病灶呈低信號(箭)； g) f值圖像，顯示呈高信號(箭)； h) 病理片鏡下示腫瘤內(nèi)可見乳頭狀區(qū)、硬化區(qū)和出血區(qū)(×100，HE)。

使用德國癌癥研究中心開發(fā)的圖像處理軟件(medical imaging interaction toolkit,MITK)進行圖像后處理，將多b值DWI圖像(b=0、50、100、150、200、250、300、500、800和1000 s/mm2)加載到MITK軟件的IVIM模塊下，將b值調(diào)至200 s/mm2進行測量。ROI選擇方法同ADC值，即在病灶的最大層面沿著病灶的邊緣手動勾勒，避開肉眼所見的鈣化、血管、壞死和偽影等，記錄軟件自動計算所得的f、D和D*值，測量3次取平均值。

以上ROI均由兩位測量者(測量者A有10年MRI閱片經(jīng)驗，測量者B有4年MRI閱片經(jīng)驗)分別獨立進行測量并記錄各參數(shù)值。每位測量者每次掃描圖像均測量2次，間隔至少2周。

4.統(tǒng)計學分析

使用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。測量者間及測量者不同時間測量值的一致性使用組內(nèi)相關系數(shù)(intraclass coefficient，ICC)進行評價，ICC>0.75認為一致性較好。所有參數(shù)采用Kolmogorov-Smirnov正態(tài)分布檢驗，隨后采用獨立樣本t檢驗(正態(tài)分布)或非參數(shù)檢驗(非正態(tài)分布)比較各參數(shù)值在良惡性肺部病灶間的差異。通過ROC曲線分析，獲得鑒別良惡性肺結節(jié)/腫塊的最佳參數(shù)和最佳閾值。

結 果

1.病理結果

32例中良性病變11例，其中硬化性肺細胞瘤4例、肉芽腫性炎3例、結核和局灶性炎癥各2例；惡性病變21例，其中腺癌16例、鱗癌3例、小細胞癌2例。良性組中患者平均年齡為(59.6±9.7)歲，惡性組為(59.2±13.5)歲，組間差異無統(tǒng)計學意義(t=0.077，P=0.939)；良性組中病灶直徑為(2.15±0.42) mm，惡性組為(2.34±0.29) mm，組間差異無統(tǒng)計學意義(t=-1.525，P=0.138)。良性組中位于右肺上葉、中葉和下葉及/左肺上葉、下葉的病灶數(shù)分別為1、2、3、3和2個，惡性組中相應部位的病灶數(shù)分別為7、2、6、2和4個。

2.各參數(shù)值在測量者間的一致性

除了D*值(ICC=0.716)，其它參數(shù)的測量值(ADCmean、ADCmin、D、D*、f和 LSR800)顯示出較好的測量者間一致性(ICC分別為0.848、0.936、0.824、0.939、0.710和0.870)。

3.各參數(shù)值在良惡性肺部腫塊間的差異

惡性肺結節(jié)的ADCmean顯著低于良性肺結節(jié)，差異有統(tǒng)計學意義(t= 2.749，P= 0.010)；而LSR800、ADCmin、D及f值在良惡性肺結節(jié)間的差異無統(tǒng)計學意義(圖1～2)。相關測量值及統(tǒng)計分析結果見表2。

4.ADC均值診斷良惡性肺結節(jié)的效能

ROC曲線分析結果顯示，ADCmean診斷良惡性肺結節(jié)的曲線下面積(area under ROC curve，AUC)為0.788(圖3)，以1.44×10-3mm2/s為臨界值，診斷惡性肺結節(jié)的敏感度為81.0%、特異度為72.7%。

圖2 右肺上葉腺癌。a) CT顯示右肺上葉小結節(jié)，可見分葉和毛刺(箭)； b) DWI圖像(b=800s/mm2)，顯示病灶呈高信號(箭)，LSR800=0.720； c) ADC圖像，顯示病灶呈低信號(箭)； d) IVIM生成的NLLS曲線圖，曲線的擬合度較好； e) D值圖像，顯示病灶呈等信號(箭)； f) D*值圖像，顯示病灶呈低信號(箭)； g) f值圖像，顯示病灶呈高信號(箭)； h) 病理片鏡下示瘤細胞異形性明顯，呈片狀、條索狀分布，部分區(qū)域可見殘留腺管樣結構(×100，HE)。圖3 ADCmean診斷肺良惡性肺結節(jié)的ROC曲線，曲線下面積為0.788。

表2 良惡性肺結節(jié)各參數(shù)測量值及統(tǒng)計分析結果

討 論

1.ADC值

由于惡性腫瘤細胞密度高，水分子擴散受限，在DWI圖像上表現(xiàn)為高信號，ADC圖上呈低信號；而良性病灶的ADC值明顯高于惡性腫瘤，在ADC圖上多表現(xiàn)為相對高信號[4,15]。目前大多數(shù)研究中選擇的是病灶的ADC均值進行分析，且良惡性病灶的ADC值差異已被較多研究所證實，相關的Meta分析亦顯示這些研究結果間的一致性[2,4,6,16]。本研究結果與文獻報道基本一致，證實了ADC均值可作為預測肺結節(jié)良惡性的有價值的生物學指標。本研究中對病灶的分析采用的是單層面ROI勾畫法，也有研究者認為容積ROI法所測量的ADC值診斷準確性更高[9]。但本研究中考慮到對于較小的肺結節(jié)，所包含的層數(shù)較少，而病灶的邊緣層面受部分容積效應的影響較大，故采用的是單層ROI勾畫法。未來需要進一步比較不同ROI畫法所得的ADC值對肺結節(jié)診斷效能的差異。

2.ADC最小值

有研究者者認為，ADCmin比ADCmean更能代表病灶內(nèi)水分子擴散受限的程度，且其研究結果顯示惡性肺結節(jié)的ADCmin顯著低于良性肺結節(jié)，而且ADCmin的診斷效能高于PET[4,17]。但目前尚未有研究者對ADCmean和ADCmin在鑒別良惡性肺結節(jié)中的診斷價值進行對比分析。本研究結果顯示，ADCmin在良惡性肺結節(jié)間的差異并無統(tǒng)計學意義。筆者分析認為，可能的原因是本研究中患者的肺結節(jié)直徑均小于3 cm，而ADCmin是個極值，容易受到測量誤差的影響。

3.LSR

本研究結果顯示，盡管惡性肺結節(jié)的病灶與脊髓信號的比值(LSR)有高于良性肺結節(jié)的趨勢，但LSR在良惡性肺結節(jié)的鑒別診斷方面并未顯示出明顯的診斷優(yōu)勢，與相關研究結果較為不一致[8,18,19]。但這些研究中均未根據(jù)病灶的大小進行分組。筆者認為，較小的肺結節(jié)，病灶內(nèi)往往不同程度地混入了空氣，且測量時受容積效應的影響較大[8]；此外，DWI信號還與病灶的病理類型、分化程度及腫瘤分期等因素有關。因此，對于較小的肺結節(jié)，LSR的診斷價值有待商榷。

4.IVIM參數(shù)值

IVIM是采用雙指數(shù)模型將水分子擴散和微循環(huán)灌注效應區(qū)分開，可獲得純擴散參數(shù)D及灌注參數(shù)D*和f。理論上，D值比ADC值更能反映水分子的擴散運動狀況。Yuan等[6]和Wan等[7]研究也證實，D值的診斷價值高于ADC值。但也有研究結果顯示IVIM參數(shù)值在肺病灶良惡性鑒別方面價值不大[8]，與本研究結果較為一致?？赡艿脑蚴欠尾縈RI檢查容易受到磁敏感效應以及心跳、呼吸等運動偽影的影響，圖像信噪比較低；其次是由于IVIM掃描時間偏長，容易因呼吸運動的影響，病灶的位置發(fā)生錯配，從而影響病灶的信號及IVIM曲線的擬合，最終引起IVIM參數(shù)值的變化，而這種誤差在較小的肺結節(jié)中尤為明顯[12]。有多項研究結果顯示，對于<3 cm的肺結節(jié)，ADC值及IVIM參數(shù)值的可重復性相對較差[12,20]。因此，未來需要改進IVIM掃描及后處理策略，提高IVIM對肺部小病灶的診斷能力。

5.本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：①樣本量偏少，還需要進一步增大樣本量進行更深入的研究；②由于設備和掃描時間的限制，選取的b值的數(shù)量偏少；③未納入小于1.5 cm的病灶，是考慮到小于1.5 cm的病灶信噪比較低[11]；④僅僅比較了病灶的良惡性，未對病灶的病理類型、分化程度和生物學行為等進行進一步比較。