陳佳， 文利， 龔明福， 楊柳

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國最常見、致死率最高的惡性腫瘤之一，HCC的分化程度對治療方案的選擇以及患者的預(yù)后具有重要影響[1]。目前，確定HCC的分化程度主要依靠活檢或手術(shù)病理檢查，但均為侵入性方法，并存在取樣偏差、易導(dǎo)致并發(fā)癥等缺點，具有一定的局限性。前期的研究已表明，不同分化程度的HCC具有不同的血供方式[2]，提示可以通過血供方式來判斷腫瘤的病理分級。釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)是一種肝膽特異性MRI對比劑，一方面能快速自肝內(nèi)毛細血管網(wǎng)滲透至細胞外間隙，縮短組織的T1弛豫時間，通過動態(tài)增強掃描可反映病灶的供血方式；另一方面Gd-EOB-DTPA分子結(jié)構(gòu)中EOB基團可與血漿蛋白結(jié)合，通過肝細胞膜上的有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白，被正常肝細胞選擇性吸收，在肝膽特異期成像中可評估肝細胞的功能[3]。因此，基于Gd-EOB-DTPA對HCC病灶進行MR增強掃描，能同時觀察HCC病灶的血供方式及肝膽期HCC的信號差異，為推測HCC的分化程度提供可能。筆者回顧性分析不同分化程度HCC的Gd-EOB-DTPA對比增強MRI表現(xiàn)，旨在為術(shù)前判斷HCC分化程度探索一種無創(chuàng)性的準(zhǔn)確的檢查手段。

材料與方法

回顧性分析2014年11月-2017年4月經(jīng)本院手術(shù)病理證實且有術(shù)前Gd-EOB-DTPA增強MRI資料的HCC患者的病例資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①MR圖像上有明顯偽影或圖像質(zhì)量不佳；②患者已行射頻消融或介入栓塞治療。共計61例HCC患者納入本項研究，其中男49例、女12例，年齡30～73歲，平均50.7歲。主要臨床表現(xiàn)：無明顯癥狀、因體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位而就診者9例；以上腹部隱痛、食欲不振和消瘦等癥狀就診者52例；合并肝硬化30例(高、中和低分化組分別有)。實驗室檢查AFP陽性25例、陰性36例。

使用GE Signa 3.0T磁共振掃描儀和呼吸門控技術(shù)。掃描前患者空腹4～6 h，檢查前對患者進行平靜呼吸和屏氣訓(xùn)練，患者取仰臥位，掃描序列和參數(shù)：雙回波T1WI(TR 200 ms、TE 2.1/4.7 ms)、呼吸觸發(fā)壓脂F(xiàn)RFSE-T2WI(TR 6000 ms、TE 85 ms)、LAVA技術(shù)蒙片掃描及三期動態(tài)增強掃描(動脈期、門靜脈期和平衡期的延遲時間分別為25、60及180 s，TR 3.8 ms、TE 1.8 ms)，層厚5 mm，層間距2.5 mm，矩陣256×224，視野38 cm×38 cm。注入對比劑20 min后采用LAVA序列采集肝膽期圖像。增強掃描采用經(jīng)肘靜脈注射對比劑Gd-EOB-DTPA，劑量0.1 mL/kg，注射流率1.0 mL/s，隨后以相同流率注射20 mL生理鹽水沖管。

根據(jù)手術(shù)病理結(jié)果將HCC患者分為3組：低分化組(中-低分化和低分化)、中分化組(中分化)、高分化組(高分化和高-中分化)。所有圖像均傳輸至圖像后處理工作站，由兩位經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師獨立判讀MR圖像，記錄有無肝硬化、病變的位置、大小、有無假包膜。根據(jù)病灶的強化表現(xiàn)將其分為3型，Ⅰ型(動脈供血型)：動脈期病灶明顯強化，門靜脈期及延遲期病灶強化消退；Ⅱ型(動-靜脈供血型)：動脈期病灶輕度強化，門靜脈期持續(xù)強化，延遲期強化消退；Ⅲ型(乏血供型)：動脈期及門靜脈期均無明顯強化或僅為輕度強化。如診斷有分歧經(jīng)兩人討論達成一致意見。

圖像指標(biāo)測量：在MR平掃及增強肝膽特異期圖像上，在肝實質(zhì)的相同位置分別勾畫大小相同的感興趣區(qū)(region of Interest，ROI)，直徑10～20 mm，ROI盡量大但不能超出病灶范圍，同時盡量避開壞死、出血及偽影干擾區(qū)域，測量指標(biāo)包括病灶的信號強度(signal intensity of lesions，SILes)、正常肝實質(zhì)的信號強度(SILiv)及右側(cè)豎脊肌的信號強度(SI豎脊肌)。所有數(shù)據(jù)均取2位測量者的平均值。分別計算腫瘤的相對信號強度(relative SI，rSI)、強化率(enhancement ratio，ER)和相對強化率(relative enhancement ratio，rER)，計算公式如下：

(1)

(2)

(3)

采用SPSS 13.0軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示。不同分化程度HCC患者ER和rER的比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗， 不同分化程度HCC病灶在肝膽特異期圖像上的信號差異及其與增強掃描表現(xiàn)的相關(guān)性采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

61例HCC患者中，低分化組14例，中分化組26例，高分化組21例。合并肝硬化30例，其中低、中和高分化組分別有12、10和8例。肝膽特異期圖像上，三組中病灶內(nèi)可見高信號(圖1～2)或病灶周邊有等/稍低信號者(圖3)分別為0、5(2+3)和8例(5+3)，三組間此征象出現(xiàn)率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.025)。

不同分化程度HCC在肝膽特異期圖像上信號特征的定量分析數(shù)據(jù)見表1。隨著分化程度的增高，HCC病灶的rSI、ER和rER值均逐漸增高，三組間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 男，52歲，高分化HCC患者。肝膽期圖像上病灶內(nèi)可見斑片狀高信號影(箭)。 圖2 男，55歲，高分化組患者。肝膽期圖像上病灶內(nèi)可見斑片狀高信號影(箭)。 圖3 男，59歲，中分化HCC患者。肝膽期圖像上病灶周圍可見環(huán)狀等或稍低信號影(箭)。

圖4 女，62歲，低分化HCC患者。a) 動態(tài)增強掃描動脈期，顯示肝左葉內(nèi)側(cè)段類圓形病灶有明顯強化(箭)； b) 門靜脈期顯示病灶強化消退，病灶邊緣可見假包膜影(箭)； c) 延遲期顯示病灶強化進一步消退，假包膜仍有較明顯強化(箭)； d) 肝膽期圖像，顯示病灶內(nèi)呈明顯低信號(箭)。 圖5 男，48歲，高分化HCC患者。a) 動態(tài)增強掃描動脈期，顯示肝右葉前下段內(nèi)不規(guī)則形病灶有輕度強化(箭)； b) 門靜脈期顯示病灶強化消退(箭)； c) 延遲期顯示病灶強化進一步消退； d) 肝膽期圖像，顯示病灶內(nèi)呈明顯低信號(箭)。

指標(biāo)高分化(n=21)中分化(n=26)低分化(n=14)χ2值P值rSI(%)47.1631.8525.9114.3500.001ER(%)91.2765.5551.5918.4040.000rER757.55394.86276.4135.2770.000

不同分化HCC病灶在DCE-MRI上的強化表現(xiàn)見表2。強化表現(xiàn)為動脈供血型(Ⅰ型)共36例，動-靜脈供血型(Ⅱ型)17例，乏血供型(Ⅲ型)8例。低分化組中Ⅰ型表現(xiàn)(圖4)的占比最高(79%)，中分化和高分化組中Ⅱ型表現(xiàn)(圖3)的占比相對高于低分化組。三組間動態(tài)增強掃描表現(xiàn)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.263)。

表2 不同分化程度HCC增強掃描強化類型 (例)

討 論

HCC是臨床常見的惡性腫瘤，其分化程度對治療方式的選擇及預(yù)后判斷具有重要影響[4]。目前，對肝細胞肝癌分化程度的評估依賴于組織病理學(xué)檢查，但容易受到采樣誤差及出血、感染等相關(guān)因素的限制，急需尋找一種能早期、無創(chuàng)性進行評估的方法。MRI具有較高的空間分辨率和軟組織對比度，且無輻射損傷，已成為臨床上肝臟檢查最常用的方法之一?；诟文懱禺愋詫Ρ葎〨d-EOB-DTPA，MRI既能通過動態(tài)增強掃描評估HCC病灶的供血方式，又能通過肝膽特異期病灶的信號改變來評估肝細胞的功能。

HCC的發(fā)生多與肝硬化有密切關(guān)系，其形成是一個連續(xù)、進展的過程，即由再生結(jié)節(jié)(regenerative nodule，RN)、異型增生結(jié)節(jié)(dysplastic nodule，DN)、DN癌變或早期HCC、小HCC而發(fā)展至進展期HCC[5]。進展過程中結(jié)節(jié)的血供方式會逐漸發(fā)生變化，從正常肝動脈及門靜脈雙重供血逐漸發(fā)展成以腫瘤動脈供血為主[6]。大量研究證實，低分化腫瘤較高分化腫瘤具有更為密集和粗大的腫瘤血管[7]，而高分化腫瘤具有更豐富的肝內(nèi)血竇[8]。上述病理生理學(xué)特點，共同決定了低分化腫瘤在動態(tài)增強掃描時多表現(xiàn)為“快進快出”的特點，而高分化腫瘤則早期強化不明顯、強化持續(xù)時間更長[9]。本研究中我們發(fā)現(xiàn)，低分化組中呈Ⅰ型強化的HCC病灶占79%，明顯高于中分化和高分化組(分別為58%和48%)，提示低分化HCC病灶內(nèi)動脈血管的密度更高。此外，中分化和高分化組中分別有12%和20%的病灶表現(xiàn)為Ⅲ型強化，低分化組中則未發(fā)現(xiàn)有此種強化方式，這主要是因為中高分化HCC病灶中正常肝動脈和門靜脈的血供逐漸減少，且新生腫瘤血管不及低分化腫瘤內(nèi)豐富所致。但本研究中三組間動態(tài)增強掃描表現(xiàn)無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與樣本量不同有關(guān)。

由于Gd-EOB-DTPA分子內(nèi)具有親脂基團EOB，因此，功能正常的肝細胞在其首過肝臟時即持續(xù)對其進行攝取[10]，使得正常肝臟組織的T1弛豫時間縮短，在T1WI上呈現(xiàn)高信號；相反，肝癌細胞由于轉(zhuǎn)運肽的表達水平降低，不能特異性地攝取Gd-EOB-DTPA，導(dǎo)致其在T1WI上信號強度不增高，與正常肝細胞形成鮮明對比[11-12]。本研究中得到了類似的結(jié)果，隨著分化程度的增高，HCC病灶的rSI、ER和rER值均逐漸增高，各參數(shù)在不同分化組間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而且，在肝膽特異期圖像上部分病灶(7/61)內(nèi)可直接觀察到片絮狀高信號影，此表現(xiàn)在本研究中的出現(xiàn)率與文獻報道的比例(5%～10%)類似[13]，且僅見于中、高分化組中，低分化組中未見此征象。中、高分化組中部分病例(5/22)在腫瘤周邊可以觀察到等或稍低信號，而低分化組中病灶呈明顯低信號，與肝實質(zhì)分界清楚，提示分化程度高的腫瘤細胞可能仍保留了一部分肝細胞的功能[14]。也有學(xué)者認為不同分化程度HCC病灶在肝膽特異期強化率的差異與腫瘤細胞膜上OATP8的表達水平有關(guān)[15]。此外，由于Gd-EOB-DTPA可經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄，而高分化HCC中仍存留了一部分小膽管結(jié)構(gòu)，推測肝膽特異期中腫瘤內(nèi)高信號與小膽管內(nèi)存留的對比劑有關(guān)。

既往已有研究已經(jīng)證實HCC的強化特點與腫瘤分化程度之間具有相關(guān)性，肝膽特異性對比劑Gd-EOB-DTPA的臨床應(yīng)用，進一步提高了MRI對HCC診斷的敏感度及陰性預(yù)測值。根據(jù)本組研究結(jié)果并結(jié)合其它文獻[16]，我們認為在Gd-EOB-DTPA增強掃描肝膽特異期圖像上病灶內(nèi)可見高信號影結(jié)合常規(guī)動三期增強掃描無典型的“快進快出”表現(xiàn)，可以提示HCC的分化程度較高。因此，Gd-EOB-DTPA增強掃描將為HCC治療方式的選擇及其預(yù)后判斷提供一種完全無創(chuàng)的方法。