薛鑫淼，蔣 軍，陳學(xué)敏，徐 瑾，鄧森林，李 鑫，王小成

1空軍軍醫(yī)大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西西安 710032；2天水四零七醫(yī)院 耳鼻喉科，甘肅天水 741000；3空軍軍醫(yī)大學(xué) 航空航天醫(yī)學(xué)系，教育部航空航天醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西西安 710032；4解放軍94587部隊(duì)，江蘇連云港 222300

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)屬于全能干細(xì)胞，主要來(lái)源于中胚層，在人體內(nèi)主要分布于骨髓、臍帶、脂肪等組織和器官間質(zhì)中[1]。在不同誘導(dǎo)條件下，它能夠分化為脂肪、骨、軟骨、等多種組織細(xì)胞。MSCs具有較強(qiáng)的多向分化潛能及自我更新和增殖的能力[2]。此外，它還具有低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)特性，在炎癥環(huán)境中能抑制免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗炎作用[3]。近年來(lái)，隨著對(duì)MSCs免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制的深入研究，其在治療炎性疾病方面已顯示出很好的潛力。

1 MSCs的免疫學(xué)特性

國(guó)際干細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(International Society of Cellular Therapy，ISCT)提出MSCs細(xì)胞至少具有以下3個(gè)特征：1)在特定條件下，細(xì)胞可以在體外分化為骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及軟骨細(xì)胞等多種結(jié)締組織；2)表達(dá)CD73、CD90、CD105等表面分子，但造血細(xì)胞的表面標(biāo)記如CD34、CD45和CD14等卻呈陰性表達(dá)；3)在正常細(xì)胞培養(yǎng)條件下能貼壁生長(zhǎng)[4]。

MSCs除了具備自我更新和多向分化潛能外，還具有特殊的低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)功能。MSCs表面主要組織相容性體-1類分子(major histocompatibility complexⅠ，MHC-Ⅰ)表達(dá)陽(yáng)性，而MHC-Ⅱ類分子以及共刺激分子，如CD40、CD80、CD86和CD40L等表達(dá)陰性，這些特性使MSCs能免于NK細(xì)胞的識(shí)別和殺傷，并逃避同種異體T細(xì)胞的識(shí)別。

伏能士DeltaSpot電阻點(diǎn)焊工藝是針對(duì)鋁焊而開(kāi)發(fā)的新技術(shù)。它的創(chuàng)新在于配備了獨(dú)特的電極帶。電極帶的發(fā)明帶來(lái)了前所未有的優(yōu)勢(shì)：

2 MSCs對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)及其機(jī)制

目前的研究表明MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用主要是通過(guò)細(xì)胞間的接觸和分泌細(xì)胞因子兩種途徑，通過(guò)固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[5-6]。其主要機(jī)制如圖1所示。

圖1 間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制示意圖

MSCs對(duì)B淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用在于能抑制B淋巴細(xì)胞的增殖和分化，阻止B淋巴細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，降低其表面趨化因子受體4(CXCR4)、CXCR5、和CXCR7及其相應(yīng)配體CXCL12、CXCL13的表達(dá)，IgM、IgG和IgA的生成減少[20]。Krampera等[21]發(fā)現(xiàn)，IFN-γ對(duì)B淋巴細(xì)胞的抑制作用可能是通過(guò)誘導(dǎo)MSCs表達(dá)IDO，IDO能通過(guò)色氨酸途徑抑制B淋巴細(xì)胞增殖。

DC是最重要的激活初始T細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞，MSCs與DC細(xì)胞接觸后可通過(guò)影響其細(xì)胞形態(tài)、表型、刺激淋巴細(xì)胞增殖以及細(xì)胞因子分泌4個(gè)方面抑制DC的成熟。同時(shí)MSCs還可抑制多能造血干細(xì)胞向樹(shù)突狀細(xì)胞的分化[7]。成熟DC與MSCs共培養(yǎng)后，抑制了DC表面提呈分子HLADR和CD1a、IL-12的分泌，共刺激分子CD83、CD80/86表達(dá)也顯著下調(diào)[8]。MSCs還能通過(guò)和DC細(xì)胞間的直接接觸，上調(diào)IL-10的分泌，下調(diào)促炎性因子IFN-γ、IL-12和TNF-α的產(chǎn)生[9]。MSCs還可抑制NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IFN-γ、IL-10等[10]。另外，MSCs通過(guò)其表面的HLA-Ⅰ類分子下調(diào)NKG2D和NKp30相應(yīng)配體PVR和ULBP的數(shù)量，以此來(lái)抑制NK細(xì)胞活化的功能。MSCs主要誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型分化，上調(diào)IL-10的表達(dá)，并下調(diào)IL-12和TNF-α的表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)[11-12]。MSCs也可分泌PGE2，下調(diào)巨噬細(xì)胞表面MHC-Ⅱ的表達(dá)，影響其抗原提呈功能[13]。MSCs還能夠抑制巨噬細(xì)胞的趨化能力，抑制巨噬細(xì)胞分泌MCP-1，從而減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[14]。MSCs對(duì)中性粒細(xì)胞的保護(hù)作用，主要是削弱f-MLP(N-formyl-L-methionin-L-leucyl-L-phenylalanine)誘導(dǎo)的呼吸爆發(fā)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)[15]。通過(guò)這種方式，使中性粒細(xì)胞的自發(fā)性凋亡延遲，過(guò)度氧化新陳代謝被抑制。MSCs對(duì)固有淋巴樣細(xì)胞也具有免疫調(diào)節(jié)作用：一方面，MSCs分泌PGE2抑制NK T細(xì)胞的增殖[16]；另一方面，也可直接抑制唑來(lái)膦酸和IL-2擴(kuò)增的γδT細(xì)胞的增殖但并不抑制其細(xì)胞毒功能[17]。

3.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)SLE是一種原因不明的多系統(tǒng)受累為特征的器官非特異性自身免疫病，其基本病理變化是結(jié)締組織黏液樣水腫、纖維蛋白樣變性和壞死性血管炎。腎受累、繼發(fā)感染、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、動(dòng)脈硬化和心血管損傷是主要死因。Wang等[24]首次對(duì)1例難治性SLE患者進(jìn)行MSCs和造血干細(xì)胞(HSCs)聯(lián)合自體移植治療，患者在接受治療后抗DNA抗體呈陰性，外周血白細(xì)胞指數(shù)、血紅蛋白含量等恢復(fù)正常，SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)由治療前的10 ～ 16降至7，并且發(fā)現(xiàn)了移植治療后長(zhǎng)期的T、B細(xì)胞群的重建，尤其是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例顯著升高，這對(duì)自身免疫性疾病的治療有重要意義。近年來(lái)，Wang等[25]對(duì)30位SLE患者進(jìn)行MSCs移植(MSCT)，分別在MSCT前以及MSCT后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和1年對(duì)外周血中的Treg和Th17的比例進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞比例上升，而Th17細(xì)胞比例下降。同時(shí)他們將病人外周血單核細(xì)胞與MSCs共培養(yǎng)，考慮到MSCs對(duì)上述兩種細(xì)胞的調(diào)節(jié)方式可能是通過(guò)細(xì)胞因子調(diào)控的，因此通過(guò)加入細(xì)胞因子抗體的方式篩選證明TGF-β參與Treg細(xì)胞數(shù)量上調(diào)，而PGE2則參與下調(diào)Th17數(shù)量，兩種作用相互協(xié)調(diào)，從而對(duì)SLE患者的癥狀有所緩解。近年，他們又對(duì)81例難治性SLE患者進(jìn)行同種異體MSCs治療，5年存活率高達(dá)84%(68/81)，其中完全恢復(fù)的患者比例達(dá)到27%(22/81)，足以證明同種異體的MSCs治療有明確的安全性和療效[26]。

MSCs對(duì)T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)在可抑制T淋巴細(xì)胞[包括輔助性T淋巴細(xì)胞1(Th1)、Th17和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞]的增殖和活化[18]。通過(guò)抑制細(xì)胞分裂使T淋巴細(xì)胞阻滯于G0/G1期。主要的抑制方式有兩種：1)通過(guò)細(xì)胞間相互作用；2)通過(guò)可溶性細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)，MSCs分泌的可溶性細(xì)胞因子(TGF-β、HGF、IL-6、IL-10、PGE2、NO、IDO等)作用于T淋巴細(xì)胞間抑制其增殖能力與活性[19]。

2.1 MSCs對(duì)固有免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用 固有免疫是生物在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中逐漸形成的免疫功能，是機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線。機(jī)體內(nèi)參與固有免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要包括樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells，NK)，以及巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK T細(xì)胞和γδT細(xì)胞等。MSCs可影響固有免疫細(xì)胞的增殖、凋亡、免疫功能和遷移能力進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。

試驗(yàn)選取液固比601，浸取溫度55 ℃，測(cè)定浸取時(shí)間對(duì)Ba2+、OH-濃度以及水溶性鋇存在形式的影響，試驗(yàn)結(jié)果如圖6、圖7。

3.4 多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS) MS是一種慢性的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘為特點(diǎn)的自身免疫性疾病，主要涉及組織免疫和神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Anderson等[30]研究發(fā)現(xiàn)MSCs通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞和效應(yīng)性T細(xì)胞的功能從而減緩MS實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ虴AE模型小鼠的癥狀，EAE小鼠模型與MS具有相同的免疫學(xué)和病理學(xué)特征。他們?cè)隗w外低氧條件下獲得大量有免疫抑制能力的低傳代MSCs，對(duì)EAE小鼠注射治療后發(fā)現(xiàn)同種異體MSCs能夠減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和炎癥浸潤(rùn)。Harris等[31]率先對(duì)6例傳統(tǒng)治療方法無(wú)效的MS患者進(jìn)行鞘內(nèi)注射自體MSCs誘導(dǎo)分化的神經(jīng)祖細(xì)胞(MSCNP)治療，將適量的MSC-NP與腰穿得到的腦脊液混勻后注射回鞘內(nèi)，并且在2 ～ 5次治療中逐漸增多MSC-NP用量，當(dāng)MSC-NP用量達(dá)到2×106～ 10×106數(shù)量時(shí)患者未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。并且6例患者的病情都得到了緩解。因此初步確定了鞘內(nèi)注射MSC-NP治療MS的耐受性和安全性。

3 MSCs在抗炎治療中的應(yīng)用研究

3.3 狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN) LN是SLE患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。Bukulmez等[27]用BXSB大鼠模型進(jìn)行試驗(yàn)，該模型與人類SLE有相似的免疫學(xué)異常和病理表現(xiàn)，他們對(duì)17周齡BXSB(n=4)通過(guò)頸內(nèi)動(dòng)脈注射106數(shù)量的MSCs，在9周后與未經(jīng)MSCs治療的同窩BXSB同時(shí)處死取材，發(fā)現(xiàn)MSCs組腎病變明顯較輕；同時(shí)他們對(duì)20周齡BXSB(n=2)通過(guò)左腎被膜下注射106數(shù)量的MSCs，6周后處死取材，染色觀察其腎病變緩解程度優(yōu)于頸內(nèi)動(dòng)脈注射組，提示MSCs腎被膜下注射比頸內(nèi)動(dòng)脈注射對(duì)LN治療效果更好。此外，PCR檢測(cè)到MSCs組IL-17、CTLA-4表達(dá)均下降，推測(cè)MSCs治療狼瘡性腎炎可能會(huì)有較好的效果。曾雯[28]臨床對(duì)22例經(jīng)腎穿確診為L(zhǎng)N的患者分為對(duì)照組、MSCs聯(lián)合治療組和嗎替麥考酚酯(MMF)組，發(fā)現(xiàn)MSCs聯(lián)合治療組蛋白尿濃度在治療前為2.80±0.20 g/d，治療后3個(gè)月降為0.93±0.08 g/d，治療后1年降為0.41±0.11 g/d。證明MSCs聯(lián)合MMF治療狼瘡性腎炎在短期內(nèi)能夠快速降低尿蛋白，可明顯改善病情，降低復(fù)發(fā)率。Gu等[29]對(duì)81例難治性LN病人進(jìn)行同種異體MSCs移植治療，他們將捐贈(zèng)者提供的MSCs體外培養(yǎng)至足量，然后按照106數(shù)量的MSCs/kg進(jìn)行靜脈注射，并在隨后1年內(nèi)定期對(duì)患者腎恢復(fù)情況進(jìn)行評(píng)定，治療后若患者血清肌酸酐濃度低于106μmol/L，并且蛋白尿濃度低于0.3 g/24 h，則認(rèn)為該患者LN得到痊愈；若所有腎病變檢測(cè)數(shù)據(jù)改善均不少于基礎(chǔ)病變時(shí)數(shù)據(jù)的50%，并且沒(méi)有任何一項(xiàng)指標(biāo)發(fā)生惡化，則認(rèn)為該患者病情得到部分改善和控制。結(jié)果顯示，在治療后1年內(nèi)痊愈和病情得到改善的患者達(dá)到60.5%(49/81)。證明MSCs治療對(duì)LN效果極為明顯。

2.2 MSCs對(duì)適應(yīng)性免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用 適應(yīng)性免疫是指免疫系統(tǒng)中T、B淋巴細(xì)胞受到“非己”物質(zhì)刺激而獲得的免疫。與固有免疫不同在于它具有特異性、耐受性和記憶性的特點(diǎn)。

可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)和免疫重建等機(jī)制緩解黏膜炎癥。李欣[33]用葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的IBD小鼠模型進(jìn)行ICAM-1修飾的MSCs鼠尾靜脈注射實(shí)驗(yàn)，將小鼠分為6組，包括對(duì)照組、PBS組、MSCs組、C3組、C3-MIGRI細(xì)胞組和C3-ICAM-1細(xì)胞組，發(fā)現(xiàn)PBS組小腸絨毛和固有層炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，浸潤(rùn)深度可達(dá)肌層；而治療組則以固有層、黏膜下層為主要病理改變，已過(guò)表達(dá)ICAM-1的MSCs組損傷最輕，病理評(píng)分也顯著低于其他各組。證明過(guò)表達(dá)ICAM-1的MSCs治療可有效減輕IBD小鼠模型的病理變化，提高生存率。盡管MSCs臨床治療IBD的應(yīng)用還不是很廣泛，但其應(yīng)用前景是值得繼續(xù)探索的。

3.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid Arthritis，RA) RA是一類以慢性多關(guān)節(jié)滑膜炎，骨及軟骨破壞為主的全身性自身免疫性疾病。傳統(tǒng)藥物治療和近年興起的生物治療存在明顯的不良反應(yīng)，且對(duì)損傷的關(guān)節(jié)和受損的免疫耐受無(wú)顯著修復(fù)能力，因而療效欠佳。治療RA的關(guān)鍵是抗炎和修復(fù)耐受機(jī)制缺陷，而MSCs具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的雙重功能。邊振宇[22]在RA大鼠模型實(shí)驗(yàn)分別進(jìn)行關(guān)節(jié)內(nèi)、經(jīng)靜脈全身性注射MSCs以及關(guān)節(jié)內(nèi)注射聯(lián)合靜脈全身注射MSCs治療，結(jié)果表明3種方式均可降低實(shí)驗(yàn)性RA模型的關(guān)節(jié)炎指數(shù)，聯(lián)合治療效果更佳。ELISA檢測(cè)其通過(guò)下調(diào)促炎因子TNF-α，上調(diào)抑炎因子IL-10起到免疫抑制作用。臨床研究方面，Shadmanfar等[23]對(duì)自體MSCs移植治療RA的患者進(jìn)行安全性和耐受性的三盲實(shí)驗(yàn)，將符合標(biāo)準(zhǔn)的30例患者隨機(jī)分為兩組，即MSCs治療組和安慰劑組，MSCs組進(jìn)行膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSCs治療，安慰劑組注射等量的0.9%氯化鈉注射液，分別在注射后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和1年對(duì)兩組患者進(jìn)行骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評(píng)定，發(fā)現(xiàn)MSCs治療組WOMAC均低于對(duì)照組，并且治療組沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)，因此對(duì)于自體MSCs移植治療RA的安全性和耐受性得到了肯定。但由于本實(shí)驗(yàn)的樣本數(shù)量較小，因此需對(duì)MSCs治療RA的臨床應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步研究。

（2）完善的固定資產(chǎn)管理。通過(guò)資產(chǎn)卡片的建立，院領(lǐng)導(dǎo)能隨時(shí)查詢和掌握全院的固定資產(chǎn)情況，在建立設(shè)備資產(chǎn)卡片時(shí)，記錄與關(guān)聯(lián)和設(shè)備相關(guān)的配件、操作手冊(cè)、技術(shù)文檔等；同時(shí)通過(guò)對(duì)企業(yè)注冊(cè)證、經(jīng)營(yíng)許可證、企業(yè)許可證等“三證”的管理，提醒各證的到期時(shí)間，從而有效地控制風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，還針對(duì)需要“強(qiáng)檢”的設(shè)備進(jìn)行計(jì)量管理功能，可有效配合計(jì)量管理部門(mén)的工作，并能快速地完成臺(tái)賬處理。

在臨床上，與多發(fā)性硬化癥同屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的還有視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelilits optica，NMO)，又稱Devic病，是視神經(jīng)和脊髓同時(shí)或相繼受累的急性或亞急性脫髓鞘病變。Dulamea等[32]對(duì)多次復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行MSCs治療，他們將自體骨髓來(lái)源的MSCs用生物敷料固定在患者下肢壓瘡上，8 d后，患者壓瘡面積減小，行動(dòng)能力有了一定的恢復(fù)，并在1年后可以自行行走，初步證明MSCs對(duì)治療NMO有一定效果。但具體的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。

3.5 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD) IBD是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要與非致病性腸抗原作用于遺傳易感者引起的免疫應(yīng)答失調(diào)有關(guān)，分為潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)?，F(xiàn)有的IBD治療主要是藥物治療，主要包括氨基水楊酸制劑，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑3類，目前沒(méi)有徹底的治療手段[29]。MSCs治療是一種新興的IBD的治療手段，

毛子：在公共場(chǎng)所吸煙是本人最不能容忍的現(xiàn)象之一。記得有一次坐公共汽車回家，車上的一個(gè)小伙子旁若無(wú)人般陶醉在云霧中，雖然有人已經(jīng)做出了掩鼻的動(dòng)作以示抗議，但絲毫不影響他的吞云吐霧。無(wú)言以對(duì)，我只好代言所有被迫吸二手煙的乘客向售票員求救，在售票員的監(jiān)督下，這位男子才結(jié)束了他的“缺德”行為。

3.6 急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS) ARDS主要特征是伴有嚴(yán)重的低氧血癥和肺水腫，死亡率高達(dá)50%。MSCs可通過(guò)抗氧化和抗細(xì)胞凋亡作用減輕肺泡炎性損傷，還可輔助修復(fù)或歸巢至損傷部位定向分化并替代凋亡、壞死的細(xì)胞[34]。陳進(jìn)玲等[35]將30只大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組和實(shí)驗(yàn)組，模型組與實(shí)驗(yàn)組氣管內(nèi)滴注LPS建立ARDS模型，造模1 h后實(shí)驗(yàn)組滴注人臍帶來(lái)源的MSCs 1 ml，其余兩組滴注0.9%氯化鈉注射液，發(fā)現(xiàn)與模型組相比實(shí)驗(yàn)組大鼠體內(nèi)炎性因子(IL-1、IL-8)水平明顯降低，肺損傷癥狀減輕。Cai等[36]利用LPS誘導(dǎo)的ARDS模型，研究受體ROR2(尚未發(fā)現(xiàn)其配體)在MSCs過(guò)表達(dá)對(duì)于MSCs治療ARDS的影響，他們將小鼠分為4組，包括正常組、模型組、LPS+MSCs組和LPS+ROR2-MSCs組，行HE染色觀察肺組織損傷情況，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)ROR2的MSCs能夠更有效地修復(fù)ARDS引起的肺泡上皮細(xì)胞的損傷，與正常的MSCs組相比能更好地抑制肺的纖維化，證明在動(dòng)物模型上MSCs治療ARDS的有效性。

3.7 炎癥性心肌病(inflammatory cardiomyopathy，ICM)ICM是由各種病原微生物感染及其他理化因素使炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)心臟，導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性壞死所產(chǎn)生的疾病。ICM病因也存在免疫功能紊亂的因素，因此傳統(tǒng)的藥物治療并不能有效控制病情。Van Linthout等[37]將MSCs與柯薩奇病毒B3誘導(dǎo)的炎癥性心肌細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)MSCs可以減輕柯薩奇病毒B3誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡。此后對(duì)柯薩奇病毒B3誘導(dǎo)的ICM小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組注射106數(shù)量的MSCs，對(duì)照組注射PBS緩沖液，7 d后對(duì)小鼠左心室收縮力參數(shù)dP/dTmax和dP/dTmin進(jìn)行測(cè)定，實(shí)驗(yàn)組收縮力參數(shù)高于對(duì)照組，證明MSCs對(duì)柯薩奇病毒B3誘導(dǎo)的ICM小鼠模型有治療效果。Quevedo等[38]應(yīng)用活體豬來(lái)制造心梗模型，實(shí)驗(yàn)組(n=6)心內(nèi)膜注射同種異體MSCs，對(duì)照組(n=4)注射安慰劑，MRI發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組MSCs在梗死區(qū)和交界區(qū)移植分化為心肌細(xì)胞，單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)含量增加，這提示MSCs也可能是通過(guò)“歸巢”機(jī)制保護(hù)受損心肌。

何良諸相信了，在北大坎礦區(qū)，掀起過(guò)尋寶狂潮。盜墓者的手，才會(huì)那么粗野貪婪；常年在荒郊野外死人堆里干活，聲音才會(huì)這么沙啞滄桑。另一位呢？

3.8 過(guò)敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR) AR屬于上呼吸道炎癥疾病的一種，主要機(jī)制是由空氣中的過(guò)敏原引起機(jī)體的超敏反應(yīng)，全世界30%的人罹患此病，其對(duì)患者的生活質(zhì)量影響很大，因此將MSCs應(yīng)用于治療AR也受到大家的關(guān)注。Li等[39]利用卵清蛋白(OVA)誘導(dǎo)AR小鼠模型來(lái)研究MSCs的治療是否對(duì)AR有效。首先將60只小鼠隨機(jī)分為5組(n=12)，包括正常組、模型組和3個(gè)實(shí)驗(yàn)組。實(shí)驗(yàn)組在不同時(shí)間將5×106MSCs與0.5 ml 0.9%氯化鈉注射液混勻注射到AR小鼠腹腔內(nèi)，A組在誘導(dǎo)模型前1周注射MSCs，B組在模型制作1 d后注射MSCs，而C組在模型制作之后連續(xù)4周每周注射1次MSCs。至注射后1個(gè)月，對(duì)5組小鼠用OVA吸入刺激半小時(shí)后，記錄10 min內(nèi)小鼠打噴嚏和撓鼻子的次數(shù)，從而評(píng)估AR小鼠的癥狀輕重程度，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠打噴嚏和撓鼻子的次數(shù)較其余兩組都明顯減少，其中C組癥狀緩解最明顯。然后將小鼠處死取材，HE染色觀察到MSCs治療組小鼠鼻粘膜的損傷程度明顯低于模型組，并且利用ELISA技術(shù)還觀察到MSCs能夠減少AR小鼠血清中的IL-4、TNF-α和Ig-E含量，上述結(jié)果證明MSCs治療AR也有一定的作用。

圖1中,Ui和Ii分別為第i個(gè)變流器輸出的直流電壓和電流;Ri和Iri分別為第i條線路的線路電阻和流過(guò)線路電阻的電流;IRi和IR分別為流過(guò)局部負(fù)載和公共負(fù)載的電流;Udc為公共母線電壓。

3.9 其他炎性疾病 除了上述的炎癥性疾病以外，還有很多疾病都在進(jìn)行MSCs移植治療的研究。張澤宇等[40]首先分離出5只大鼠的MSCs并對(duì)其進(jìn)行體外培養(yǎng)，然后將60只SD大鼠隨機(jī)分為3組，分別是假手術(shù)組(n=20)、模型對(duì)照組和MSCs治療組，采用40 min短暫結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支建立心肌缺血再灌注模型，48 h后進(jìn)行TTC-偶氮藍(lán)染色觀察梗死面積，還采用流式細(xì)胞學(xué)分析免疫細(xì)胞比例，發(fā)現(xiàn)MSCs治療組與模型對(duì)照組相比不僅心梗區(qū)面積明顯較小，而且白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞比例也明顯減少，炎癥反應(yīng)較輕，表明MSCs移植可減輕大鼠心肌缺血再灌注后炎癥反應(yīng)。此外MSCs移植對(duì)治療骨性關(guān)節(jié)炎也具有積極作用，其具體治療效果還需更多的臨床研究[41]。其次，對(duì)于免疫性腦脊髓炎、肝缺血再灌注、腦梗死免疫炎性反應(yīng)、糖尿病視網(wǎng)膜病變炎癥和急性胰腺炎等許多常規(guī)療法治療效果不理想的炎癥性疾病，MSCs因?yàn)榫哂刑厥獾牡兔庖咴院兔庖哒{(diào)節(jié)功能，在這些炎癥性疾病的治療中均有明顯的治療效果和緩解作用[42]。

4 展望

大量的實(shí)驗(yàn)研究和少部分臨床研究結(jié)果都表明，MSCs的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在抗炎治療中具有很重要的潛在應(yīng)用前景。但現(xiàn)階段仍存在許多問(wèn)題亟待解決，如MSCs在活體內(nèi)的免疫作用機(jī)制是否會(huì)導(dǎo)致感染與腫瘤還未闡明；對(duì)其他多種難以治療的炎癥疾病如中耳炎、腦炎等是否也會(huì)有理想的治療效果；在治療時(shí)如何把握MSCs劑量和使用次數(shù)還有待研究；MSCs的移植治療還缺乏長(zhǎng)期的安全性及有效性研究證據(jù)等。盡管MSCs距離臨床大規(guī)模應(yīng)用還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走，但我們相信，隨著更多更全面深入的實(shí)驗(yàn)研究，MSCs必將在抗炎治療方面發(fā)揮更重要的作用。