邢春燕， 姚新明， 高家林， 翟清， 孟祥健

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院內(nèi)分泌科， 安徽 蕪湖 241001)

近年來(lái)，隨著人口老齡化加劇，糖尿病發(fā)病率逐年上升，我國(guó)糖尿病的發(fā)病人數(shù)已位居全球首位[1]；隨之而來(lái)的是糖尿病腎病的發(fā)病率迅速增長(zhǎng)，20%～40%的糖尿病患者發(fā)展為糖尿病腎病[2]。糖尿病腎病患者早期表現(xiàn)為腎臟增大、腎小球?yàn)V過(guò)功能亢進(jìn)、微量蛋白尿，但不易被察覺(jué)，容易漏診。隨著病情進(jìn)展，患者腎小球?yàn)V過(guò)率持續(xù)下降，最終發(fā)展成為尿毒癥，甚至引起死亡。即使部分患者可通過(guò)控制血脂、血糖、血壓，實(shí)現(xiàn)控制腎臟血供、減少微量蛋白尿或達(dá)到蛋白轉(zhuǎn)陰目的，但對(duì)于進(jìn)展至臨床蛋白尿階段的患者，病變逆轉(zhuǎn)幾無(wú)可能[3]。研究顯示，慢性持續(xù)性高血糖和慢性波動(dòng)性高血糖是導(dǎo)致糖尿病慢性血管并發(fā)癥的主要因素；且波動(dòng)性高血糖在慢性血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的作用更大[3]。因此，嚴(yán)格控制血糖對(duì)糖尿病腎病防治及控制具有重要意義。糖尿病腎病患者的脂代謝異常，脂蛋白a顯著升高，會(huì)進(jìn)一步加重腎功能損害；血尿酸作為糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較白蛋白能更好地預(yù)測(cè)腎臟損害。因此，本研究應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)評(píng)估血糖波動(dòng)，探討血糖波動(dòng)與脂蛋白a和血尿酸的關(guān)系，以期為糖尿病腎病的防治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月至2017年12月間在我院住院的2型糖尿病伴蛋白尿[尿微量白蛋白(U-mALB)≥25 mg/L]患者50例作為觀察組，另選取U-mALB<25 mg/L的2型糖尿病患者50例作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他任何原因引起的蛋白尿；無(wú)發(fā)熱、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激情況；無(wú)急性心腦血管疾患、酮癥酸中毒等。兩組患者性別比例、年齡間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

所有患者明確診斷后，依據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中的方法控制血糖、血壓和血脂。

1.3 血液生化指標(biāo)檢測(cè)

兩組受試者禁食禁水12 h后，次日清晨采集前臂靜脈血，室溫下3 000 r/min 離心20 min，分離血清，保存于-70 ℃冰箱。采用全自動(dòng)糖化分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用日立7600全自動(dòng)生化儀檢測(cè)三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白a、血尿酸及U-mALB。

1.4 動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)

分別于三餐前、三餐后2 h及晚睡前(22:00)，采用羅氏快速血糖儀檢測(cè)指尖微量血糖，根據(jù)全天7次血糖計(jì)算出血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose, SDBG)、平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glucose excursion, MAGE)、最大血糖波動(dòng)幅度(largest amplitude of glycemic excursions, LAGE)及平均餐后血糖波動(dòng)幅度(mean postprandial blood glucose excursion, MPPGE)。SDBG：血糖測(cè)定值與平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差；MAGE：三餐前后血糖波動(dòng)幅度的均數(shù)；LAGE：最大和最小血糖之差；MPPGE：三餐后血糖與平均血糖差的均數(shù)。監(jiān)測(cè)期間患者飲食情況與以往基本一致，降糖方案根據(jù)血糖情況調(diào)整。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況對(duì)比

兩組平均病程、2hPG、三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、血尿酸、脂蛋白a和U-mALB間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組患者的HbA1c均<9%，且無(wú)顯著性差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血糖波動(dòng)參數(shù)對(duì)比

觀察組MAGE、LAGE、SDBG、MPPGE均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3 脂蛋白a、血尿酸與各參數(shù)相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，U-mALB與脂蛋白a、血尿酸均呈顯著正相關(guān)(r分別為0.886,0.943,均P<0.05)，總膽固醇、MAGE與脂蛋白a呈顯著正相關(guān)(r分別為0.560,0.965,P均<0.05)，SDBG和MAGE與血尿酸水平呈顯著正相關(guān)(r分別為0.641,0.495,P均<0.05)。

表1 兩組一般情況對(duì)比

表2 兩組血糖波動(dòng)參數(shù)比較 mmol/L

2.4 多元逐步回歸分析

以脂蛋白a為因變量，以平均病程、2h PG、三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、U-mALB、MAGE、LAGE、SDBG、MPPGE為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析。結(jié)果顯示，總膽固醇、MAGE與脂蛋白a獨(dú)立相關(guān)(Y=-65.647×總膽固醇+36.648×MAGE)。見(jiàn)表3。

以血尿酸為因變量，以平均病程、2h PG、三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、U-mALB、MAGE、LAGE、SDBG、MPPGE為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析。結(jié)果顯示，SDBG和MAGE與血尿酸獨(dú)立相關(guān)(Y=4.011×SDBG+3.421×MAGE)。見(jiàn)表4。

表3 影響脂蛋白a的各因素逐步回歸分析結(jié)果

表4 影響血尿酸的各因素逐步回歸分析結(jié)果

3 討論

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者即使血糖濃度相同，微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也不相同[5]。HbA1c是公認(rèn)的長(zhǎng)期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，但并不能反映血糖波動(dòng)幅度和頻率[6]。HbA1c控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，血糖波動(dòng)同樣會(huì)導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生[7]，血糖波動(dòng)越大，微血管病變的發(fā)生率越高且預(yù)后越差[8]。

本研究評(píng)估2型糖尿病患者血糖波動(dòng)水平,結(jié)果顯示糖尿病并發(fā)蛋白尿患者與單純糖尿病患者平均病程、2 h PG、三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、血尿酸、脂蛋白a和U-mALB的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者的HbA1c均<9%，且無(wú)顯著性差異。2型糖尿病伴微蛋白尿患者M(jìn)AGE、LAGE、SDBG、MPPGE均顯著高于單純糖尿病患者，提示蛋白尿患者胰島細(xì)胞功能減退，血糖波動(dòng)幅度增大，出現(xiàn)蛋白尿的概率增大。多元逐步回歸分析顯示，總膽固醇、MAGE與脂蛋白a獨(dú)立相關(guān)，SDBG和MAGE與血尿酸獨(dú)立相關(guān)；Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，U-mALB與脂蛋白a、血尿酸均呈顯著正相關(guān)，總膽固醇、MAGE與脂蛋白a呈顯著正相關(guān)，SDBG和MAGE與血尿酸水平呈顯著正相關(guān)。

蛋白質(zhì)在長(zhǎng)期高糖環(huán)境中會(huì)發(fā)生糖基化，特別是載脂蛋白。脂蛋白a是發(fā)生糖基化受體識(shí)別的主要蛋白。受糖基化的影響，脂蛋白a中央蛋白質(zhì)會(huì)失去對(duì)卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的激活作用，脂蛋白a受體識(shí)別發(fā)生功能障礙，使低密度脂蛋白過(guò)多攝取，增加肝外膽固醇的返回難度，影響逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，引起膽固醇代謝紊亂。

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，有研究認(rèn)為血尿酸較白蛋白能更好地預(yù)測(cè)腎臟損害。 Zoppini等[9]研究發(fā)現(xiàn)血尿酸濃度與糖尿病微血管病變有關(guān)，可作為糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2型糖尿病患者發(fā)生胰島素抵抗，引起繼發(fā)性高胰島素血癥，一方面影響近端腎小管排鈉，另一方面影響尿酸的排泄[10]；而尿酸濃度升高可增加血小板凝聚，誘發(fā)內(nèi)皮功能損害，刺激白細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，加重腎小管損害及增生[11]；而且也可形成尿酸結(jié)石沉積于腎臟，增加微血管血栓危險(xiǎn)性。糖尿病腎病患者多伴有不同程度的脂代謝異常，易引起腎小球基底膜中磷酸脂成分發(fā)生葡萄糖胺糖化，增強(qiáng)腎小球的超濾能力，使尿蛋白的排出增加，血清中白蛋白顯著下降，誘發(fā)肝組織合成更多脂蛋白a，使血清中脂蛋白a濃度顯著增加；增高的脂蛋白a一方面可與血尿酸結(jié)合引起血管炎癥，另一方面脂類(lèi)物質(zhì)可誘發(fā)腎小球硬化，進(jìn)一步損傷腎功能[12]。因此，2型糖尿病腎病患者應(yīng)注意監(jiān)控尿酸和脂蛋白a濃度，積極進(jìn)行防治，以防進(jìn)一步損害腎功能。

高尿酸和高血脂的糖尿病患者更易患糖尿病腎病，隨著血糖、血壓、血脂等水平的增高及體重增加，2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)展速度以及危害程度也會(huì)顯著增加。因此，針對(duì)2型糖尿病患者應(yīng)采用科學(xué)、合理、基于循證醫(yī)學(xué)的綜合性治療策略，早期評(píng)估血糖波動(dòng)幅度，盡早實(shí)施包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝等措施的個(gè)體化治療方案，必要時(shí)可采用藥物等輔助治療。HbAlc一般情況控制在7%以下，盡可能接近正常水平(6%)，但也應(yīng)避免因過(guò)度放寬控制標(biāo)準(zhǔn)而出現(xiàn)急性高血糖等相關(guān)并發(fā)癥。降低患者脂蛋白a和血尿酸水平，減少對(duì)腎臟損害，有效控制血糖波動(dòng)，才是糖尿病腎病防治的關(guān)鍵。