鄒彩艷， 劉學(xué)奎， 梁軍， 吳慶強(qiáng)， 司冬芹， 竇連軍， 王犇， 金霄

(1. 徐州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科， 江蘇 徐州 221009； 2. 徐州醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院， 江蘇 徐州 221004)

研究表明，胰島素抵抗與胰島素分泌缺陷是糖尿病發(fā)生的主要病理生理機(jī)制[1]，而胰島β細(xì)胞功能狀況在其中有著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，不同糖代謝狀態(tài)下，胰島β細(xì)胞功能狀況存在差異，這種差異的產(chǎn)生機(jī)制目前尚不明了[2]。體重指數(shù)(BMI)作為衡量人體肥胖程度的指標(biāo)與糖尿病密切相關(guān)[3]，流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著BMI的增高，糖尿病患病率呈增高的趨勢(shì)[4]，這表明BMI在糖尿病的發(fā)展過程中有著重要的作用，這種作用機(jī)制可能影響了胰島β細(xì)胞功能狀況。有研究顯示[5]，肥胖糖耐量異?；颊叽嬖谳^為明顯的內(nèi)臟脂肪蓄積、脂代謝紊亂、胰島素抵抗等癥狀，肥胖組胰島素水平明顯高于糖耐量異常體重正常組，HOMA穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance index，HOMA-IR)明顯高于糖耐量正常組。BMI與肥胖患者胰島素抵抗關(guān)系密切，但不同糖代謝狀態(tài)下尤其是糖尿病前期人群中BMI水平與胰島素抵抗、胰島素分泌缺陷之間關(guān)系尚不完全清楚。本研究探討不同糖代謝狀況下BMI與胰島β細(xì)胞功能狀況，為糖尿病的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2013年于徐州市中心醫(yī)院常規(guī)體檢的江蘇徐州地區(qū)人群為研究對(duì)象，所有的檢測(cè)指標(biāo)由徐州市中心醫(yī)院完成。研究對(duì)象年齡20～88歲，平均年齡(50.1±11.5)歲。共包括2 298例體檢者，剔除腫瘤、嚴(yán)重心肺腎功能不全者以及資料不全者，共2 082例體檢者納入研究。該研究經(jīng)徐州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 人體測(cè)量學(xué) 體檢表格統(tǒng)一設(shè)計(jì)，由培訓(xùn)合格的醫(yī)師進(jìn)行詢問，并記錄受檢者一般情況、性別、年齡、既往史等。受檢者脫鞋，單衣測(cè)量體重、身高；受檢者取站位，雙腳分開25～30 cm，使體重均勻分配，測(cè)量腰圍和腰臀比。各指標(biāo)測(cè)量3次取平均值。受檢者靜坐5 min后用汞柱式標(biāo)準(zhǔn)袖帶血壓計(jì)測(cè)量右上臂收縮壓及舒張壓，手臂與心臟在同一水平，間隔30 s測(cè)量3次，取其平均值。

1.2.2 75 g OGTT+胰島素釋放試驗(yàn) 受檢者晚餐后禁食10 h以上，次日清晨空腹采肘靜脈血，并行75 g OGTT+胰島素釋放試驗(yàn)，采用酶法在日立7600全自動(dòng)生化分析儀上測(cè)定空腹血糖(FPG)、血清尿酸及服糖后 2 h血糖(2hPG)等生化指標(biāo)，化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清空腹胰島素和服糖后2 h胰島素。

參照文獻(xiàn)[6]計(jì)算HOMA穩(wěn)態(tài)模型， HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；胰島β細(xì)胞功能(HOMA-β)=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)；胰島素敏感指數(shù)(HOMA-ISI)=1/(空腹血糖×空腹胰島素)。

1.2.3 分組 不同糖代謝人群的劃分，正常糖代謝組：空腹血糖<6.1 mmol/L且2hPG<7.8 mmol/L；糖代謝異常組：空腹血糖6.1～7.0 mmol/L和(或)2hPG 7.8～11.1 mmol/L；糖尿病組：空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)2hPG≥11.1 mmol/L[7]。

按照BMI的水平分為3組，正常組：18.0(kg/m2)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 不同糖代謝人群的一般狀況

不同糖代謝人群的各指標(biāo)間存在差異，糖尿病組患者的年齡、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、空腹胰島素、2hPG、HbA1c、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白及HOMA-IR均明顯高于正常糖代謝組和糖代謝異常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而糖尿病組的高密度脂蛋白、HOMA-β及HOMA-ISI明顯低于正常糖代謝組和糖代謝異常組，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同糖代謝人群的一般狀況

a：P<0.05，與正常糖代謝組比較；b：P<0.05，與糖代謝異常組比較

2.2 不同BMI人群胰島細(xì)胞的狀況

校正性別、年齡、血壓、血脂等代謝因素后，隨著BMI 的增大HOMA-β和HOMA-IR也隨之增大(P<0.01)，但HOMA-ISI逐漸降低(P<0.01)，趨勢(shì)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 不同BMI人群胰島細(xì)胞的功能

2.3 不同糖代謝人群BMI與胰島細(xì)胞功能的關(guān)系

校正性別、年齡、血壓、血脂等代謝因素后，在正常糖代謝組和糖代謝異常組中，HOMA-β和HOMA-IR均隨著BMI 的增大而增大(P<0.01)，HOMA-ISI隨著BMI 的增大而降低(P<0.01)；而在糖尿病人群中，HOMA-ISI隨著BMI 的增大而降低(P<0.01)，HOMA-β和HOMA-IR隨BMI的變化趨勢(shì)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同糖代謝人群BMI與胰島細(xì)胞功能的關(guān)系

3 討論

胰島β細(xì)胞具有分泌胰島素功能，而胰島素是調(diào)節(jié)血糖濃度、促進(jìn)合成代謝、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和生長(zhǎng)發(fā)育的重要激素，體內(nèi)胰島素的絕對(duì)或相對(duì)不足，將導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生發(fā)展[7]。因此，評(píng)估胰島β細(xì)胞功能對(duì)糖尿病的分型、診斷和治療有重要的臨床意義。目前，用于人群大規(guī)模調(diào)查胰島β細(xì)胞分泌功能及胰島素敏感性的公式主要是穩(wěn)態(tài)模型，包括HOMA-β和HOMA-ISI、HOMA-IR[8]。

本研究中，不同糖代謝水平的人群HOMA-IR、HOMA-β和HOMA-ISI存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示隨著糖代謝異常的出現(xiàn)，胰島β細(xì)胞功能發(fā)生了變化，這種變化也間接反映了糖尿病發(fā)生發(fā)展的過程。研究發(fā)現(xiàn)[9]，在糖耐量減低的人群中胰島素抵抗已經(jīng)出現(xiàn)，還伴隨有胰島素敏感性降低，這與本研究中糖代謝異常人群HOMA-IR高于糖代謝正常人群，而HOMA-ISI低于糖代謝正常人群的數(shù)據(jù)是一致的。同時(shí)朱柏樂[10]發(fā)現(xiàn)糖代謝異常人群在空腹?fàn)顟B(tài)下已經(jīng)出現(xiàn)β細(xì)胞分泌受損，這與本研究結(jié)果一致，HOMA-β在正常糖代謝的人群中最高，糖代謝異常者次之，糖尿病患者最低。

流行病學(xué)調(diào)查顯示[11]，肥胖和2型糖尿病相伴流行，提示肥胖在糖尿病的發(fā)病過程中有著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖雖多伴有胰島素抵抗，但是大部分肥胖患者始終保持著正常的血糖水平，究其原因主要在于胰島β細(xì)胞數(shù)量和胰島素分泌的代償性增加[12]，這與我們研究結(jié)果一致。在西方國(guó)家，60%～90%糖尿病患者發(fā)病與肥胖密切相關(guān)[13]。BMI是目前最常用的肥胖程度評(píng)價(jià)指標(biāo)，其與2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)。劉峰等[14]的一項(xiàng)研究表明，BMI、腰臀比和糖尿病患病率有著密切的關(guān)系，對(duì)糖尿病發(fā)病有一定的預(yù)測(cè)功能。安雅莉等[12]對(duì)不同BMI水平新診斷2型糖尿病患者胰島素分泌和胰島素抵抗?fàn)顩r調(diào)查發(fā)現(xiàn)： ① 在血糖水平相似的各組中，肥胖亞組的胰島素敏感性更差，但是胰島素分泌能力都優(yōu)于相應(yīng)的非肥胖亞組。② 糾正高糖毒性后肥胖者胰島素分泌功能改善顯著，而非肥胖者的胰島素敏感性改善更佳。

本研究共納入2 298例體檢者，剔除腫瘤、嚴(yán)重心肺腎功能不全者以及資料不全者，共2 082例體檢者作為研究對(duì)象，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在BMI≥28 kg/m2的人群中，HOMA-β高于BMI較低的兩組人群。進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，在正常糖代謝組和糖代謝異常組中，HOMA-β和HOMA-IR均隨著BMI 的增大而增大，HOMA-ISI隨著BMI 的增大而降低；在糖尿病組中，HOMA-ISI隨著BMI 的增大而降低，而HOMA-β和HOMA-IR隨BMI的變化趨勢(shì)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。換言之，糖耐量異常組隨著BMI的增加，胰島素抵抗加重，胰島素敏感性降低，同時(shí)胰島β細(xì)胞出現(xiàn)代償性分泌。但胰島β細(xì)胞的這種代償性分泌在糖尿病的人群中并不明顯。其原因可能是 ① 糖尿病患者的胰島β細(xì)胞受損嚴(yán)重，已不能進(jìn)行代償性分泌增加。研究顯示，2型糖尿病患者同時(shí)存在胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗，造成β細(xì)胞數(shù)量的丟失或功能不足，最終在多因素?fù)p害下導(dǎo)致β細(xì)胞衰竭，β細(xì)胞的分泌缺陷和數(shù)量缺失可導(dǎo)致胰島素供給缺乏，機(jī)體代謝障礙[15]。② 由脂肪組織產(chǎn)生的眾多細(xì)胞因子通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌等途徑影響胰島素作用的各個(gè)環(huán)節(jié)，在糖尿病發(fā)病機(jī)制中起重要作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)[17]，脂肪細(xì)胞能特異性分泌一種多肽—抵抗素(resistin)，其與糖代謝密切相關(guān)，在人體能降低細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取量；由于體內(nèi)刺激胰島素分泌最主要的方式是葡萄糖刺激，而葡萄糖可以自由進(jìn)入胰島β細(xì)胞，并在β細(xì)胞中代謝，可直接刺激胰島素的合成與分泌，但抵抗素可降低細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，這可能是抵抗素?fù)p害或抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素的一種機(jī)制[18]。

綜上所述，在不同糖代謝狀態(tài)下，BMI對(duì)胰島β細(xì)胞功能的作用存在差別，正常糖代謝和糖代謝異常人群中，BMI的增大可使胰島β細(xì)胞功能代償性增加，而糖尿病人群中這種代償性機(jī)制已經(jīng)得到破壞。因此，超重或肥胖患者、糖尿病前期人群包括糖耐量異常及空腹血糖調(diào)節(jié)受損者的胰島素抵抗及胰島素敏感性降低即已啟動(dòng)，在這一階段做到早期干預(yù)包括控制體重及生活方式、藥物等多因素干預(yù)，減輕胰島素抵抗，改善胰島素敏感性，進(jìn)而延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展，具有重要意義。本研究不足之處在于未應(yīng)用高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估胰島細(xì)胞功能，且為橫斷面研究，尚需前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。