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        阿爾茨海默病早期診斷的影像學(xué)和腦脊液生物標(biāo)志物研究

        2018-12-28 05:49:00鄒琴娓汪玲紅王祥云
        科技視界 2018年29期
        關(guān)鍵詞:阿爾茨海默腦脊液海馬

        黃 櫻 鄒琴娓 汪玲紅 王祥云

        (贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江西 贛南 341000)

        阿爾茨海默?。ˋlzheimer,sdisease,AD)是導(dǎo)致老年人認(rèn)知障礙最常見的原因。世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球65歲以上老年人群AD 的患病率為4%-7%,預(yù)計(jì)到2040年將有8000 萬患者[1]。 中國是世界上AD 患者最多的國家,目前患者數(shù)量已超過900 萬,預(yù)計(jì)到2050 年將超過2000 萬,其中,家族性約占5%[2]。 家族性阿爾茨海默病(family Alzheimer,sdisease,FAD)指家族中連續(xù)兩代或以上、 至少兩位一級親屬患有AD 的一種家族聚集性疾病。

        國外研究已經(jīng)證實(shí)了存在輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)前的臨床前階段,致病基因攜帶者在出現(xiàn)癡呆癥狀之前10 ~20 年就已經(jīng)出現(xiàn)阿爾茨海默病的病理生理改變。通過對FAD 致病基因突變攜帶者的隨訪研究可以體現(xiàn)AD 從無癥狀臨床前階段向癡呆階段進(jìn)展的完整疾病過程。

        本研究通過家系調(diào)查, 對比確診AD、MCI 患者與家系中非認(rèn)知功能障礙成員的神經(jīng)影像、 腦脊液相關(guān)生物標(biāo)志物等指標(biāo), 篩選出AD 早期診斷的穩(wěn)定可靠的腦脊液外周生物標(biāo)志物和神經(jīng)影像學(xué)指標(biāo), 進(jìn)行早期診斷、早期干預(yù),改善預(yù)后,使AD 患者從中獲益。資料和方法

        1 研究對象

        收集曾就診于我院神經(jīng)內(nèi)科, 臨床診斷為FAD 的先證者及其家系。 診斷AD 的標(biāo)準(zhǔn)參照2010 年Dubosis在lancet 提出修訂AD 的新定義[3]。 本研究通過了我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有受試者均簽署知情同意書。

        2 研究方法

        對FAD 患者及其家系成員進(jìn)行全面臨床檢查,神經(jīng)心理量表測評、MRI 影像學(xué)檢查,腦脊液生物標(biāo)志物檢查。

        (1)輔助檢查:詳細(xì)詢問并收集家系先證者及其家系所有成員的臨床資料。 對所有家系成員行頭顱核磁共振+血管成像檢查 (MRI+MRA+MRV)、 常規(guī)腦電圖,和生化檢查包括:血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白、葉酸、維生素B12 水平、甲功五項(xiàng)、梅毒抗體、HIV 抗體等指標(biāo)檢測。應(yīng)用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)對所有家系成員進(jìn)行認(rèn)知功能初篩; 對初篩有認(rèn)知功能障礙的成員應(yīng)用臨床癡呆評定量表(CDR)、畫鐘試驗(yàn)、言語流暢試驗(yàn)、日常生活能力量表(ADL)、連線試驗(yàn)進(jìn)行神經(jīng)心理評估。

        (2) 腦脊液檢測: 抽取先證者及部分家系成員及50 例散發(fā)性阿爾茨海默病(sAD)患者和50 名家系外正常個(gè)體腦脊液化驗(yàn):應(yīng)用ELISA 法檢測Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ1-40/Aβ1-42,p-tau181。

        (3)影像學(xué)MRI 檢測方法按照文獻(xiàn)[4-5]的方法,采用西門子公司生產(chǎn)的1.5T 核磁共振掃描, 應(yīng)用SE 序列進(jìn)行橫軸位、矢狀位掃描,采集T1 和T2 加權(quán)影像。采集垂直于海馬長軸的斜冠狀位TI 和T2 影像, 掃描范圍包括杏仁核和側(cè)腦室顳角。 由專業(yè)神經(jīng)影像者在斜冠狀位上測量雙側(cè)海馬結(jié)構(gòu)和海馬旁回體積。

        3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以()表示,2 組間計(jì)量資料比較采用t 檢驗(yàn),多組間比較采用單因素方差分析,P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        4 結(jié)果

        總共收集了FAD 家系8 個(gè), 家系總成員82 人,其中確證AD 患者29 人,確證MCI 患者21 人。

        (1) 各 組 患 者 腦 脊 液Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ1-40/1-Aβ42 比 值,p-tau181 的 水 平 如 下 圖, 與 正 常 對 照 組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(詳見表1)。

        表1 各組患者腦脊液各指標(biāo)的比較

        表1 各組患者腦脊液各指標(biāo)的比較

        注:aP<0.001,bP<0.005,cP<0.05,與正常對照組比較。

        n A A β β1 1--4 40 2/(A pβ g1/-m4 l 0) (A pβ g1/-m4 l 2)p(-pg ta/u m1 l8)1 FAD 組 20 6 1..1 2±a 16 9 9 23..52 c±3 53 3 5..9 4a±1 2 0 52..6 5b±MCI 組 19 4 0..5 7±b 1 16 13 2 1..8 8c±4 6 1 89..6 5b±9 1 7 8..5 1±a sAD 組 50 4 0..2 6±b 1 16 02 3 0..3 6c±4 4 2 95..3 7b±9 1 0 6..2 8±a正照常組對 50 3.1±0.5 18 1 1 25 9..4 2±64 8 8 2..3 1±51 9..2 8±

        (2)各組患者內(nèi)顳葉結(jié)構(gòu)體積如下圖,與正常對照組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(詳見表2)。

        表2 各組間內(nèi)顳葉結(jié)構(gòu)體積比較()

        表2 各組間內(nèi)顳葉結(jié)構(gòu)體積比較()

        注:aP<0.001,bP<0.005,cP<0.05,與正常對照組比較。

        n 海馬結(jié)(s構(gòu) )體積 海馬旁(s回 )體積FAD 組 20 1.08±0.70a 2.06±0.23a MCI 組 19 1.43±1.60b 2.42±0.27c sAD 組 50 1.19±1.15a 2.27±0.15a正常對照 組 50 1.64±0.25 2.62±0.29

        (3) 各指標(biāo)聯(lián)合鑒定的靈敏度和特異度腦脊液Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ1-40/Aβ1-42 比 值,p-tau181 水平和海馬結(jié)構(gòu)體積、 海馬旁回體積聯(lián)合應(yīng)用, 采用串聯(lián)的方法,聯(lián)合檢測的結(jié)果如圖1 和圖2,用于早期診斷FAD 的靈敏度為96%(95%CI 為0.88-0.99), 特異度為90%(95%CI 為0.72-0.92); 用于早期診斷MCI的 靈 敏 度 為94%(95%CI 為0.85-0.96), 特 異 度 為88%(95%CI 為0.68-0.91)。

        5 討論

        目前,尚未建立統(tǒng)一公認(rèn)的腦脊液或血清生物標(biāo)記物診斷早期AD 的體系和標(biāo)準(zhǔn),而對于腦脊液生物標(biāo)記物在AD 患者中的診斷價(jià)值,目前也存較多的爭論。

        突觸核蛋白在AD 患者腦脊液呈明顯的升高趨勢,但是對于診斷AD 而言, 缺乏足夠的敏感性和特異性。Aβ1-42、T-tau、P-tau 在AD 患 者 腦 脊 液 中 的 水 平 變 化研究較多,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AD 的主要病理特征為細(xì)胞外老年斑和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)[6]。 患者腦脊液tau 蛋白 升 高、Aβ1-42 降 低。 近 年 來,有 學(xué) 者[7]報(bào) 道 了 胼 胝 體面積測量同時(shí)配合腦脊液P-tau 蛋白和Aβ1-42 水平的測定,不僅對確診早期AD 有幫助,而且能反映AD 的病程變化。本研究得出FAD 組、MCI 組和sAD 組腦脊液Ptau181 水 平 較 對 照 組 明 顯 升 高,Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ1-40/Aβ1-42 較對照組降低;海馬結(jié)構(gòu)體積和海馬旁回體積均較對照組明顯減少。 這與文獻(xiàn)報(bào)道一致,通過聯(lián)合檢測腦脊液生物指標(biāo)水平和影像學(xué)海馬、海馬旁回體積可以提高早期診斷的準(zhǔn)確度和敏感性。

        研 究 表 明, 無 論 突 觸 核 蛋 白、Aβ1-42、Aβ1-40、Aβ1-40/Aβ1-42、T-tau、P-tau 及 影 像 學(xué) 檢 測, 其 作 為單獨(dú)的診斷標(biāo)記來區(qū)分AD 與VD 或其他疾病的敏感性及準(zhǔn)確度都非常低,特別是加入年齡、健康狀況、炎癥及腫瘤等因素,更易使診斷出現(xiàn)偏差。 Constantinescu等[8]報(bào)道僅突觸核蛋白作為單獨(dú)的標(biāo)記物來區(qū)分AD和VD 的準(zhǔn)確度為71%,敏感度67%;而Reesink[9]發(fā)現(xiàn),聯(lián)合應(yīng)用Aβ1-42、T-tau、診斷AD 的準(zhǔn)確性83%,敏感度85%。 劉曉蘭等[10]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合突觸核蛋白、Aβ1-42、T-tau、P-tau、輕鏈蛋白等5 個(gè)指標(biāo)區(qū)分AD 和VD的靈敏度為93%、特異度為88%,明顯的高于單個(gè)指標(biāo),因此聯(lián)合多個(gè)指標(biāo)來鑒別AD 與其他疾病,早期診斷AD 具有非常重要的臨床意義。

        總之, 腦脊液生物學(xué)水平在AD 中表達(dá)升高或降低, 和內(nèi)顳葉萎縮, 聯(lián)合檢測多種指標(biāo)有可能早期診斷AD 及鑒別AD。

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