趙啟明 李飛

[摘要]微生態(tài)是研究人類、動物和植物與自身定居的正常微生物群互相依賴、相互制約的學科。皮膚是人體最大的器官，而皮膚表面定植著復雜的微生物群落。皮膚微生物在表皮所接觸的外環(huán)境影響下，形成了其獨特且復雜的菌群結(jié)構(gòu)。同時也受到人體固有免疫和獲得性免疫系統(tǒng)的影響，與人體免疫系統(tǒng)共同進化。皮膚菌群出現(xiàn)異常往往與許多皮膚疾病有關(guān)，益生菌的使用在皮膚疾病的治療過程中逐漸凸顯出其特殊的作用。皮膚疾病的有效控制對皮膚的代謝、營養(yǎng)、再生有直接的影響，對皮膚抗衰老美容、面部年輕化等有非常重要的意義。而腸道菌群微生態(tài)平衡與抗衰老的相關(guān)性也十分密切。對皮膚和腸道菌群的深入研究，將會為皮膚與腸道疾病的診斷和治療，以及抗衰老美容開辟出一條新的途徑。

[關(guān)鍵詞]皮膚微生態(tài)；腸道微生態(tài)；益生菌；抗衰老

[中圖分類號]R622 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）09-0002-04

Skin and Intestinal Microecology and Probiotics

ZHAO Qi-ming，LI Fei

（Department of Plastic Surgery，Zhejiang Hospital，Hangzhou 310013，Zhejiang，China）

Abstract： Microecology is a discipline that studies the interdependence and mutual constraints of humans， animals， and plants with their normal microflora. The skin is the largest organ in the body， and the surface of the skin is colonized with complex microbial communities. The skin microbes form a unique and complex flora structure under the influence of the external environment in contact with the epidermis. It is also affected by the body's innate immunity and the acquired immune system， and is co-evolving with the human immune system. Abnormalities in the skin flora are often associated with many skin diseases， and the use of probiotics gradually highlights its special role in the treatment of skin diseases. Effective control of skin diseases has a direct impact on skin metabolism， nutrition， and regeneration， and is of great significance to skin anti-aging beauty and facial rejuvenation. The microflora balance of intestinal flora is also closely related to anti-aging. An in-depth study of the skin and intestinal flora will open up a new avenue for the diagnosis and treatment of skin and intestinal diseases， as well as anti-aging beauty.

Key words： skin micro-ecology； intestinal micro-ecology； probiotics； anti-aging

微生態(tài)學萌芽于19世紀末，崛起于20世紀70年代，是研究人類、動物和植物與自身定居的正常微生物群相互依賴、相互制約關(guān)系的科學[1]。而許多微生物寄居在人體表面與外界相通的腔道中，他們對人體無損害作用，被稱之為正常菌群。正常菌群群落處于一種動態(tài)平衡之中，這種平衡存在于不同種類之間，正常菌群與宿主之間，正常菌群、宿主和環(huán)境之間[2]。若是內(nèi)外環(huán)境發(fā)生重大變化，這種平衡就要遭到破壞，發(fā)生微生態(tài)失調(diào)，如果不能及時調(diào)整，就會導致宿主出現(xiàn)各種疾病。

正常人體內(nèi)寄居的微生物數(shù)量十分巨大。據(jù)估計，定植于一個健康成年人全身的正常微生物的總數(shù)大約1014個，而一個正常成年人的全身個體細胞大約有1013個，這些微生物主要分布于皮膚、口腔、消化道、呼吸道和泌尿生殖道[3]。這些微生物中有相當一部分是會引發(fā)人體疾病的，但是在通常情況下這些寄生物與宿主均相安無事，互相適應(yīng)，且各種微生物之間也會相互制約保持一個彼此共存的平衡狀態(tài)[4]。

益生菌一詞來自希臘語“有益于生命”一詞。聯(lián)合國糧食與農(nóng)業(yè)組織和世界衛(wèi)生組織命名益生菌為：給予足夠量時有利于宿主健康的活性微生物[5-6]。因此，可以認為益生菌是人體所必需的，比如乳酸菌，一旦缺乏或減少將會導致疾病的出現(xiàn)。大部分益生菌是根據(jù)使用經(jīng)驗而選取出來的，其安全性通過多年的使用而被廣泛認可，并且被美國食品藥品管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）認為是“一般認為是安全的”。目前已得到商業(yè)化使用的益生菌主要是乳酸桿菌、雙歧桿菌、乳酸片球菌和嗜熱鏈球菌[7]。乳酸菌是廣泛存在于人體內(nèi)的一類益生菌，主要為桿菌，諾貝爾獎獲得者梅契尼柯夫的“長壽學說”提出：乳酸菌=益生菌=長壽菌[7]。瑞典科學家也研究發(fā)現(xiàn)：直接攝入乳酸菌在治療胃腸道炎癥時比抗生素效果更好，而且副作用和風險幾乎可以忽略。

皮膚是人體最大的器官，定植著復雜的微生物群落。皮膚微生物在表皮所接觸的外環(huán)境影響下，形成了其獨特且復雜的菌群結(jié)構(gòu)，同時也受到人體固有免疫和獲得性免疫系統(tǒng)的影響，與人體免疫系統(tǒng)共同進化。伴隨著分子生物學的發(fā)展，皮膚上復雜與龐大的常駐菌群被逐漸認知[8]。對皮膚微生物的深入了解不僅幫助人們了解微生物與皮膚屏障的相互作用機制，也為微生物引起的皮膚疾病的治療提供有效的策略[9]。

皮膚是隔離人體內(nèi)環(huán)境與外環(huán)境的第一道屏障，成人的皮膚總面積約為1.5～2.0m2。雖然低溫、干燥、高鹽、偏酸、存在抗菌肽以及皮屑脫落等皮膚環(huán)境，不利于微生物的生長繁殖，但在人類皮膚上仍有約104～109個/cm2的微生物存在。根據(jù)不同微生物在皮膚表面定植的時間長短，可將其分為常駐菌群與暫駐菌群[10]。暫駐菌群在皮膚表面停留時間較短，對人體影響也較小，一般為皮膚與日常接觸物接觸時傳遞到皮膚表面的細菌。而常駐菌群是指長期定植于皮膚，已完全適應(yīng)皮膚環(huán)境并產(chǎn)生依賴性，這類菌群可視為皮膚的核心菌群。皮脂腺和毛囊是這些常駐菌群的主要寄居地，形成了皮膚的第一道生物屏障，在皮膚微生態(tài)環(huán)境中具有維持平衡和自凈的作用[11]。不同個體的皮膚微生物菌群結(jié)構(gòu)也是不同的。研究表明，皮膚的常駐菌群不僅定植于皮膚表層，還向真皮層內(nèi)擴展。這表明微生物與機體間具有十分緊密的相互關(guān)系[12]。

皮膚的常駐細菌主要有葡萄球菌、微球菌、丙酸桿菌、棒狀桿菌、不動桿菌，常駐真菌有念珠菌、球擬酵母菌、表皮癬菌、小孢子菌、毛癬菌等。而常見的因微生物感染所導致的皮膚病有粉刺痤瘡、過敏性皮炎、牛皮蘚、蛇皮蘚、口腔毛狀白斑、細菌性血管瘤、蜂窩性組織炎等[13]。通過進一步研究，可以使研究者明確更多皮膚微生物的特性，并將整個皮膚微生物群落進行細化分析，證實人體皮膚疾病與皮膚菌群的內(nèi)在聯(lián)系，并在皮膚疾病的診斷和治療中得到應(yīng)用[13]。

1 皮膚微生物差異性

影響皮膚微生物最主要的因素是環(huán)境，但是環(huán)境是非常復雜多變的影響因素[14]。首先，定植宿主具有較強的個體差異性，不同的基因型、年齡、性別、生活環(huán)境、生活習慣、抗生素的使用情況等各不相同[15]。人體背部、腋窩、足底的皮膚細菌適宜在高溫高濕的環(huán)境中生長，不適于高溫低濕的環(huán)境。革蘭氏陰性菌則適宜在低溫高濕的皮膚環(huán)境中增殖，并且在不同緯度及海拔地區(qū)，因紫外線照射強度不同，細菌增殖的情況也會不同。另有研究發(fā)現(xiàn)，不同單一個體之間，常駐菌群的差異性也很大，比如，女性掌的皮膚菌群多樣性遠高于男性。在同一個體內(nèi)，如左手與右手的菌群結(jié)構(gòu)差異性也很大，這可能涉及日常的用手習慣、洗手頻率等[16]。研究發(fā)現(xiàn)，在人面部油脂分泌旺盛部位，微生物的多樣性較低，一般只會發(fā)現(xiàn)少部分特定細菌。葡萄球菌和丙酸桿菌是這些部位的優(yōu)勢菌。而在人體皮膚相對干燥的部位，微生物菌群結(jié)構(gòu)的多樣性反而更高。在人前臂、腰部、手部等這些干燥皮膚的區(qū)域，菌群的復雜程度往往高于同一個體的腸道與口腔[17]。

2 皮膚微生物對人體免疫系統(tǒng)的影響

皮膚作為人體的第一道防線，在皮膚上的共生微生物能夠為宿主抵御致病菌的入侵發(fā)揮重要作用[18]。新生兒皮膚表面的微生物定植過程起始于分娩，新生兒在出生后，伴隨著其免疫系統(tǒng)的成熟，微生物菌群結(jié)構(gòu)在皮膚表面的定植逐漸趨于穩(wěn)固[19]。人體嬰幼兒早期的主要定植細菌為葡萄球菌，該細菌對人體免疫系統(tǒng)的成熟至關(guān)重要[20]。共生微生物在保護人體免受病原菌侵害的同時，又可刺激宿主的免疫系統(tǒng)，增強其免疫力[21]。微生物的定植過程與皮膚表面的模式識別受體密切相關(guān)[22]。表皮葡萄球菌是皮膚常駐菌群中的一種，其能夠抑制致病菌的定植與感染，并且該細菌自身的壁磷壁酸能夠通過TLR2與TLR3信號途徑抑制皮膚炎癥的發(fā)生，在皮膚組織發(fā)生感染后，能夠?qū)毎拇婊詈托迯推鸬揭欢ǖ淖饔肹23]。

3 皮膚菌群與皮膚疾病

皮膚的免疫調(diào)節(jié)如果發(fā)生紊亂，將會導致過敏性皮炎等多種皮膚疾病的發(fā)生[24]。Leyden等[25]早在1974年研究發(fā)現(xiàn)過敏性皮炎與皮膚表面菌群結(jié)構(gòu)紊亂的相關(guān)性。近年來，進一步研究表明金黃色葡萄球菌的感染與過敏性皮炎的發(fā)病有著密切關(guān)系[26]。脂溢性皮炎是真菌性感染的皮膚疾病，在感染脂溢性皮炎患者的皮膚微生物培養(yǎng)研究中證實馬拉色菌是導致脂溢性皮炎的主要真菌[27]。而在青少年面部毛囊皮脂腺的成熟過程中，往往會有許多親脂性微生物定植，分泌大量脂肪酶、蛋白酶和透明質(zhì)酸酶，使正常組織受損，引起局部感染和炎癥發(fā)生，最終形成面部痤瘡[28]。此外，皮膚微生物不僅作用于皮膚表面，還能夠深入到真皮層甚至更深的層次[29]。在對增生的乳腺組織進行的微生物研究發(fā)現(xiàn)，大量丙酸菌屬存在于乳腺組織中，這可能與乳腺組織增生有密切關(guān)系。通過進一步對乳腺腫瘤標本進行微生物研究發(fā)現(xiàn)，甲基桿菌屬為腫瘤部位的優(yōu)勢菌，鞘氨醇單胞菌屬則為正常組織樣本中的優(yōu)勢菌[30]。

4 益生菌與皮膚疾病

健康的皮膚有著其特定的優(yōu)勢菌群，一旦皮膚菌群紊亂將會導致相應(yīng)的皮膚疾病發(fā)生，如過敏性皮炎、牛皮蘚、痤瘡等。既往的治療方法為使用抗生素、激素等藥物，這些藥物雖然可暫時緩解疾病癥狀，但往往無法徹底根除疾病，如果長期使用還會導致藥物依賴和耐藥性等副作用的產(chǎn)生。因此，針對重新恢復皮膚菌群正常穩(wěn)定狀態(tài)的微生物制劑療法逐漸成為研究熱點[31]。近年來隨著對益生菌研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)以乳酸桿菌與雙歧桿菌為代表的益生菌，不僅具有抑制病原菌繁殖的能力，還具備提高宿主自身免疫力，增強宿主對致病菌侵襲的抵抗力[32]。目前，益生菌逐漸成為治療皮膚疾病的新一代生物制劑，并且已逐漸具備替代抗生素治療方案的潛力。

研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌能夠產(chǎn)生大量的有機酸，這種有機酸可以降低環(huán)境pH值，抑制致病菌的繁殖，同時環(huán)境pH值的降低也能夠激活巨噬細胞、提高機體免疫功能、增強局部抗感染能力。乳酸菌還可產(chǎn)生過氧化氫、抗菌肽和細菌素，其對病原菌也會產(chǎn)生明顯的抑制作用。因此，在臨床應(yīng)用中，乳酸菌有望在將來成為一種溫和的殺菌劑[33]。目前，在歐美已經(jīng)出現(xiàn)一些益生菌護膚品，專門針對濕疹、痤瘡和敏感肌膚問題，使用后可使皮膚敏感性、炎性痤瘡等問題得到明顯改善。通過皮膚微生態(tài)的調(diào)節(jié)，使得皮膚疾病得到改善，對遠期皮膚抗衰老與面部年輕化也起到了卓越的貢獻。

5 腸道菌群與抗衰老

腸道菌群參與著機體許多重要的生理功能，如消化食物、免疫反應(yīng)和新陳代謝，其種類繁多，數(shù)目驚人，被稱之為人類的“第二基因組”。據(jù)統(tǒng)計，一個健康成年人體內(nèi)的腸道菌群可達1.0～1.5kg。而腸道菌群也分為有益菌、有害菌及中間菌。有益菌是比較常見的雙歧桿菌和乳酸桿菌等，而有害菌即為腐敗菌。有研究顯示，對實驗鼠進行雙歧桿菌植入，可以改善實驗鼠的壽命，并且能改善老年鼠的健康狀況[34]。有研究表明，伴隨著年齡的增加，人體腸道菌群中有的腐敗菌會逐年增加，腐敗菌在腸道內(nèi)會釋放胺類、肉毒素、硫化氫等有害物質(zhì)，加速機體老化進程；同時腸道內(nèi)的有益菌，如乳酸桿菌和雙歧桿菌會隨著年齡的增長而減少[35]。這些研究成果表明腸道菌群與人體衰老的相關(guān)性，為將來益生菌在抗衰老醫(yī)學的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

美國科學家Vanessa2013年發(fā)表在《Science》的一篇研究[36]，該研究將不同體重的同卵雙胞胎女性，或者是胖和瘦的同卵雙胞胎女性的糞便進行收集。然后將其分別喂食給體重無統(tǒng)計學差異的無菌小鼠，即將同卵雙胞胎的“胖菌”和“瘦菌”分別定植在無菌小鼠體內(nèi)。然后給兩組小鼠喂食同種低脂肪、高纖維飼料。喂食一段時間后，發(fā)現(xiàn)定植“胖菌”的小鼠體重明顯高于定植“瘦菌”的小鼠。這個案例說明了肥胖與瘦弱人群存在不同的腸道菌群。

“糞菌移植”是將健康人群糞便中的功能菌移植到患者的胃腸道內(nèi)，輔助建立新的腸道菌群，從而實現(xiàn)腸道及腸道外的疾病的治療[37]。早在2012年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）就將糞菌移植定位為一種新的治療某些疾病的方法。2013年，美國又將糞菌移植首次寫進臨床指南，作為一種有效的方法去治療復發(fā)性“艱難梭菌感染”[38]。菌群移植的治療過程一般包括：結(jié)腸鏡觀察，鼻飼管插入，灌腸，后期膠囊用藥。但是該治療方案需要通過結(jié)腸鏡或者導管等方式將糞菌輸入腸道內(nèi)，該操作具有一定的創(chuàng)傷性，治療過程相對痛苦，許多患者難以接受，阻礙了其進一步推廣及應(yīng)用。而關(guān)于糞菌移植治療方案的改進，一直沒有停下腳步。

總之，經(jīng)過長期的探索研究，有越來越多的證據(jù)表明微生態(tài)的平衡與人類的健康息息相關(guān)。皮膚及腸道的這些常駐菌群在人體成長過程中，幫助機體完善自身免疫系統(tǒng)，維持菌群結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，同時對病原菌也產(chǎn)生較強的抑制作用。因此維持皮膚及腸道微生態(tài)常駐菌群的平衡狀態(tài)十分必要。采用益生菌制劑等方法有效地干預(yù)菌群結(jié)構(gòu)，從而恢復健康狀態(tài)的皮膚菌群結(jié)構(gòu)及其微生態(tài)平衡；而腸道“糞菌移植”也能有效改善腸道菌群平衡，最終達到治療目的。皮膚疾病的有效控制對皮膚的代謝、營養(yǎng)、再生有直接影響，對皮膚抗衰老美容有非常重要的意義。而研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群微生態(tài)平衡與人體衰老的相關(guān)性也十分密切。可以預(yù)見，在今后的研究工作中，對皮膚和腸道菌群的深入研究，將會為皮膚疾病的診斷和治療，以及抗衰老美容和面部年輕化開辟出一條新的途徑。

[參考文獻]

[1]Percival SL，Emanuel C，Cutting KF，et al.Microbiology of the skin and the role of biofilms in infection[J].Int Wound J，2012，9（1）：14-32.

[2]Weese JS.The canine and feline skin microbiome in health and disease[J].Vet Dermatol，2013，24（1）：137-145.

[3]Mathieu A，Delmont TO，Vogel TM，et al.Life on human surfaces： skin metagenomics[J]. PLoS One，2013，8（6）：e65288.

[4]Nakatsuji T，Chiang HI，Jiang SB，et al.The microbiome extends to subepidermal compartments of normal skin[J].Nat Commun，2013，4：1431.

[5]Lin J，Zhang Y，He C，et al.Probiotics supplementation in children with asthma： A systematic review and meta-analysis[J].J Paediatr Child Health，2018.

[6]Schmitter T，F(xiàn)iebich BL，F(xiàn)ischer JT，et al.Ex vivo anti-inflammatory effects of probiotics for periodontal health[J].J Oral Microbiol，2018，10（1）：1502027.

[7]Shokryazdan P，Jahromi MF，Liang JB，et al.In vitro assessment of bioactivities of lactobacillus strains as potential probiotics for humans and chickens[J].J Food Sci，2017，82（11）：2734-2745.

[8]Kueneman JG，Parfrey LW，Woodhams DC，et al.The amphibian skin-associated microbiome across species， space and life history stages[J].Mol Ecol，2014，23（6）：1238-1250.

[9]Oh J，Byrd AL，Deming C，et al.Biogeography and individuality shape function in the human skin metagenome[J].Nature，2014，514（7520）：59-64.

[10]Kong HH，Segre JA.Skin microbiome： looking back to move forward[J].J Invest Dermatol，2012，132（3 Pt 2）：933-939.

[11]Grice EA，Kong HH，Renaud G，et al.A diversity profile of the human skin microbiota[J].Genome Res，2008，18（7）：1043-1050.

[12]Nakatsuji T，Chiang HI，Jiang SB，et al.The microbiome extends to subepidermal compartments of normal skin[J].Nat Commun，2013，4：1431.

[13]Probst AJ，Auerbach AK，Moissl-Eichinger C.Archaea on human skin[J].PLoS One，2013，8（6）：e65388.

[14]Lax S，Smith DP，Hampton-Marcell J，et al.Longitudinal analysis of microbial interaction between humans and the indoor environment[J]. Science，2014，345（6200）：1048-1052.

[15]Costello EK，Lauber CL，Hamady M，et al.Bacterial community variation in human body habitats across space and time[J].Science，2009，326（5960）：1694-1697.

[16]Leyden JJ，Mcginley KJ，Mills OH，et al.Age-related changes in the resident bacterial flora of the human face[J].J Invest Dermatol，1975，65（4）：379-381.

[17]Roth RR，James WD.Microbiology of the skin： resident flora， ecology， infection[J].J Am Acad Dermatol，1989，20（3）：367-390.

[18]Palmer C，Bik EM，Digiulio DB，et al.Development of the human infant intestinal microbiota[J].PLoS Biol，2007，5（7）：e177.

[19]Capone KA，Dowd SE，Stamatas GN，et al.Diversity of the human skin microbiome early in life[J].J Invest Dermatol，2011，131（10）：2026-2032.

[20]Marques RE，Marques PE，Guabiraba R，et al.Exploring the Homeostatic and Sensory Roles of the Immune System[J].Front Immunol，2016，7：125.

[21]Gensollen T，Iyer SS，Kasper DL，et al.How colonization by microbiota in early life shapes the immune system[J].Science，2016，352（6285）：539-544.

[22]Bernard JJ，Gallo RL.Protecting the boundary： the sentinel role of host defense peptides in the skin[J].Cell Mol Life Sci，2011，68（13）：

2189-2199.

[23]Jridi M，Lassoued I，Nasri R，et al.Characterization and potential use of cuttlefish skin gelatin hydrolysates prepared by different microbial proteases[J].Biomed Res Int，2014，2014：461728.

[24]Belkaid Y，Segre JA.Dialogue between skin microbiota and immunity[J].Science，2014，346（6212）：954-959.

[25]Leyden JJ，Marples RR，Kligman AM.Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis[J].Br J Dermatol，1974，90（5）：525-530.

[26]Mcloone P，Warnock M，F(xiàn)yfe L.Honey： A realistic antimicrobial for disorders of the skin[J].J Microbiol Immunol Infect，2016，49（2）：161-167.

[27]Leccia MT，Auffret N，Poli F，et al.Topical acne treatments in Europe and the issue of antimicrobial resistance[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2015，29（8）：1485-1492.

[28]Edwards A，Cook S.Microbial dynamics in glacier forefield soils show succession is not just skin deep[J].Mol Ecol，2015，24（5）：

963-966.

[29]Karau MJ，Greenwood-Quaintance KE，Schmidt SM，et al.Microbial biofilms and breast tissue expanders[J].Biomed Res Int，2013，2013：254940.

[30]Xuan C，Shamonki JM，Chung A，et al.Microbial dysbiosis is associated with human breast cancer[J].PLoS One，2014，9（1）：e83744.

[31]Bengtsson J，Adlerberth I，Ostblom A，et al.Effect of probiotics （Lactobacillus plantarum 299 plus Bifidobacterium Cure21） in patients with poor ileal pouch function： a randomised controlled trial[J].Scand J Gastroenterol，2016，51（9）：1087-1092.

[32] Hartel C，Pagel J，Spiegler J，et al.Lactobacillus acidophilus/Bifidobacterium infantis probiotics are associated with increased growth of VLBWI among those exposed to antibiotics[J].Sci Rep，2017，7（1）：5633.

[33]Yang F，Hou C，Zeng X，et al.The use of lactic Acid bacteria as a probiotic in Swine diets[J].Pathogens，2015，4（1）：34-45.

[34]Matsumoto M，Kurihara S，Kibe R，et al.Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production[J].PLoS One，2011，6（8）：e23652.

[35]Mueller S，Saunier K，Hanisch C，et al.Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age， gender， and country： a cross-sectional study[J].Appl Environ Microbiol，2006，72（2）：1027-1033.

[36]Ridaura VK，F(xiàn)aith JJ，Rey FE，et al.Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice[J].Science，2013，341（6150）：1241214.

[37]Smits LP，Bouter KE，de Vos WM，et al.Therapeutic potential of fecal microbiota transplantation[J].Gastroenterology，2013，145（5）：946-953.

[38]Surawicz CM，Brandt LJ，Binion DG，et al.Guidelines for diagnosis， treatment， and prevention of Clostridium difficile infections[J].Am J Gastroenterol，2013，108（4）：478-498，499.

[收稿日期]2018-04-08 [修回日期]2018-08-20

編輯/朱婉蓉