薛英杰，賈 靖，吳 楊，邵 董，趙美芝，薛英超

肺癌是臨床常見的肺部惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率在世界范圍內(nèi)有逐年升高的趨勢(shì)，發(fā)病率也位于癌癥患者的首位[1]。肺癌患者中80%～85%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，多數(shù)NSCLC患者就診時(shí)即為晚期，手術(shù)治愈率低，只能接受化療[2-3]。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)的主要酶，可能影響并參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等過程[4]。腫瘤標(biāo)志物可以對(duì)癌癥患者化療效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并用于判斷患者預(yù)后和制定后續(xù)治療方案。本研究觀察了吉西他濱與培美曲塞分別聯(lián)合順鉑治療NSCLC的臨床效果及對(duì)相關(guān)指標(biāo)的影響，以期為臨床治療方案的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年10月—2016年12月定州市人民醫(yī)院收治的NSCLC患者120例進(jìn)行回顧性分析。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)CT、MRI檢查及肺活檢后確診為NSCLC，并符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；生存期>3個(gè)月；病變未侵襲胸膜，且無胸腔積液；無腦轉(zhuǎn)移且未合并其他器官病變。②排除標(biāo)準(zhǔn)：其他臟器功能不全者；對(duì)化療藥物不耐受者；合并其他惡性腫瘤的患者。根據(jù)化療藥物不同分為觀察組65例和對(duì)照組55例。觀察組男36例，女29例；年齡(51.07±2.35)歲；病理類型：腺癌40例，鱗癌25例；腫瘤分期：ⅢA期18例，ⅢB期20例，Ⅳ期27例。對(duì)照組男30例，女25例；年齡(50.96±2.02)歲；病理類型：腺癌35例，鱗癌20例；腫瘤分期：ⅢA期15例，ⅢB期18例，Ⅳ期22例。兩組的性別、年齡、腫瘤分期及病理類型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2化療方法 兩組均給予地塞米松、維生素B12及葉酸等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，于第1、8天給予吉西他濱900 mg/m2溶入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，順鉑75 mg/m2靜脈滴注。觀察組給予培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，于第1天給予培美曲塞500 mg/m2溶入于生理鹽水100 ml靜脈滴注，順鉑75 mg/m2靜脈滴注。21 d為1個(gè)周期，兩組均給予2個(gè)周期治療后觀察療效。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效觀察：根據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。①完全緩解：可見病灶完全消失并維持1個(gè)月以上，相關(guān)腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常；②部分緩解：腫瘤最大直徑與最大垂直直徑乘積縮小>50%，相關(guān)腫瘤標(biāo)志物下降；③疾病穩(wěn)定：腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積增大不超過25%，縮小<50%。④疾病進(jìn)展：出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)病灶腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積增大>25%?？傆行?(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

1.3.2血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：化療前后抽取患者空腹靜脈血2～3 ml，分離血清，采用化學(xué)微粒子免疫系統(tǒng)檢測(cè)血清抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)，電化學(xué)發(fā)光免疫分析檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。

1.3.3其他化學(xué)指標(biāo)：化療前后抽取患者空腹靜脈血3 ml，離心10 min取上清液，-20℃待檢。放射免疫法檢測(cè)白介素-27(IL-27)、酶聯(lián)免疫法檢測(cè)轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)和MMP-2。

1.3.4毒副反應(yīng)觀察：化療期間密切檢測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功等，并采用WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定藥物毒副反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1近期療效 兩組化療的總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組非小細(xì)胞肺癌患者化療的近期療效比較(例)

2.2IL-27、TGF-β1和MMP-2水平比較 化療前，兩組IL-27、TGF-β1、MMP-2水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熀螅瑑山MTGF-β1、MMP-2均低于化療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。化療后，兩組IL-27水平高于化療前，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3腫瘤標(biāo)志物比較 化療前，兩組CA125、CEA和NSE水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。化療后，兩組CA125、CEA和NSE水平低于化療前，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.4毒副反應(yīng)發(fā)生情況 兩組化療藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表2 兩組非小細(xì)胞肺癌患者化療前后IL-27、TGF-β1和MMP-2水平比較

表3 兩組非小細(xì)胞肺癌患者化療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

表4 兩組非小細(xì)胞肺癌患者化療藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況(例)

3 討論

目前，臨床治療NSCLC主要以手術(shù)聯(lián)合放化療的方式。NSCLC發(fā)病人群多為中老年人，患者身體機(jī)能、抵抗力及免疫能力均大幅下降，同時(shí)可伴有其他組織器官的器質(zhì)性病變，使其治療更加困難。由于年齡偏大的肺癌患者對(duì)疾病及手術(shù)治療耐受性差，骨髓造血功能也出現(xiàn)退化和減弱，免疫能力明顯降低，很容易發(fā)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)[5]。晚期NSCLC患者往往失去最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，放化療是唯一途徑。有研究指出，根據(jù)NSCLC患者病情合理選擇化療藥物可延長患者的生存時(shí)間，并能改善生活質(zhì)量[6-9]。因此，針對(duì)晚期肺癌患者生存率低的情況，早期診斷和合理選擇藥物是治療的關(guān)鍵。

在臨床上培美曲塞、吉西他濱、多西塔塞等聯(lián)合順鉑是晚期NSCLC患者的一線化療方案。長期應(yīng)用鉑類藥物的腫瘤患者可能出現(xiàn)一定程度的耐藥性，癌細(xì)胞對(duì)藥物敏感性逐漸降低，推測(cè)發(fā)生原因可能與癌細(xì)胞對(duì)鉑類藥物的解毒作用日漸增強(qiáng)，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡和修復(fù)DNA能力增強(qiáng)有關(guān)[10]。順鉑是廣譜抗癌藥，抗癌作用明顯，且具備較高的抗癌活性，對(duì)實(shí)體瘤和一般化療不敏感的患者均有明顯的治療效果。順鉑毒副反應(yīng)與其他藥物有所不同，可以與其他抗癌藥物配伍，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)聯(lián)合化療的毒副反應(yīng)，同時(shí)與這些藥物產(chǎn)生協(xié)同，并無交叉耐藥現(xiàn)象，因此常用于聯(lián)合化療方案[11-12]。

吉西他濱是一種二氟核苷類抗代謝腫瘤藥物，具有破壞細(xì)胞復(fù)制的作用，也是核糖核苷酸還原酶的抑制性酶替代物。對(duì)于NSCLC有明顯的治療效果，聯(lián)合順鉑化療也是臨床常用的治療方案。吉西他濱雖然能夠促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞分裂，但有研究指出其緩解率為30%～40%，遠(yuǎn)期療效不佳，并有明顯的毒副反應(yīng)，包括骨髓抑制、白細(xì)胞異常與神經(jīng)毒性等[13]。培美曲塞是Ⅰ類抗代謝抗癌藥物，能夠有效抑制多個(gè)葉酸依賴性代謝途徑參與酶，該藥可通過運(yùn)載葉酸載體及葉酸結(jié)合蛋白的運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，阻礙嘧啶和嘌呤的合成，從而使細(xì)胞在分裂間期發(fā)生停滯，由此加速細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長[14]。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療NSCLC可取得明顯效果[13-15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組的化療總有效率比較無明顯差異，說明兩者對(duì)NSCLC近期療效均有明顯作用，而本文未對(duì)其遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，兩組藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況也無明顯差異，與相關(guān)報(bào)道不同[12,16-17]，可能與本研究的樣本選擇和患者耐受性有關(guān)。

腫瘤組織可產(chǎn)生大量腫瘤標(biāo)志物，存在于病變組織、血液與其他液體中。檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物具有簡單快捷的特點(diǎn)，可迅速對(duì)患者的病情及療效進(jìn)行判定[18-19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療更能改善患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，提示其對(duì)患者預(yù)后可能產(chǎn)生影響。TGF-β1是一種免疫細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，可調(diào)節(jié)NSCLC細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移；MMP-2在NSCLC腫瘤中的作用體現(xiàn)在促進(jìn)腫瘤血管生成與生長方面，并表達(dá)于浸潤腫瘤細(xì)胞；IL-27在腫瘤免疫治療中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)細(xì)胞Th1/Tc1免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能[15-18]。以上指標(biāo)均與NSCLC的病情發(fā)展及治療效果有密切聯(lián)系。本研究對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)培美曲塞聯(lián)合順鉑化療的改善情況均優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑化療，提示培美曲塞聯(lián)合順鉑有更強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用，并可進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體免疫能力。但由于本文觀察的樣本量有限，且由于隨訪時(shí)限原因，未對(duì)遠(yuǎn)期效果進(jìn)一步評(píng)估，還需增加樣本量和研究時(shí)間進(jìn)行深入探討，以達(dá)到化療藥物選擇的合理化和個(gè)體化。