勾春燕 李 麗 羅曉嵐 李秀惠

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結合中心， 北京 100069)

成人Still 病(adult-onset Still’s disease，AOSD)是以反復發(fā)熱、皮疹、關節(jié)疼痛、肝脾及淋巴結腫大等為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征[1]。在全世界范圍內，其發(fā)病率為(0.16～0.40)/100 000，患病率為(0.1～3.4)/100 000[2-3]。屬于少見的風濕免疫系統(tǒng)疾病，由于該病臨床表現(xiàn)復雜多變，缺乏特異的診斷和治療方法，臨床醫(yī)生尤其是非免疫科醫(yī)生早期識別存在困難。AOSD累及全身多系統(tǒng)[4]，并發(fā)肝損傷增加了診治難度，為了發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)學的優(yōu)勢，提高AOSD合并肝損傷的診治能力，筆者總結分析8例AOSD并發(fā)肝損傷的中西醫(yī)特征，旨在為中西醫(yī)結合方法診治AOSD并發(fā)肝損傷積累經驗。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集了自2013年1月1日至2016年12月31日在首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結合中心病區(qū)收治的成人Still病合并肝損傷并且中醫(yī)四診信息完整者，共計8例。

1.2 診斷標準

所有患者診斷經過風濕免疫科專家會診并且參照日本的診斷標準[5]。1) 主要條件：①發(fā)熱≥39℃，并持續(xù)1周以上; ②關節(jié)痛持續(xù)2周以上;③典型皮疹; ④白細胞增高≥15 × 109/L。2)次要條件：①咽痛; ②淋巴結和/或脾腫大; ③肝功能異常;④類風濕因子和抗核抗體陰性。符合5項或更多條件(至少含1 項主要條件)，可作出診斷。但需排除：感染性疾病、惡性腫瘤和其他風濕病。

嚴重肝功能異常定義：丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase, ALT)和/或總膽紅素(total bilirubin, TBil)大于10倍正常值上限, 即ALT>500 U/L, TBiL>171 μmol/L。

亞急性肝衰竭診斷標準參照肝衰竭診治指南(2012年版)[6]：起病較急，2～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③伴或不伴有肝性腦病;④出血傾向明顯，凝血酶原活動度(prothrombin activity,PTA)≤40%[或國際標準化比值(international normalized ratio, INR)≥1．5)并排除其他原因者。

中醫(yī)證型標準；辨證要點參照田德祿主編的第2版《中醫(yī)內科學》(2002年)[7]。濕重于熱，主癥：身目俱黃，兼次癥：頭身困重，脘腹痞悶；食欲減退，嘔惡，便溏。舌紅，苔厚膩微黃，脈弦滑。熱重于濕，主癥：身目俱黃，黃色鮮明，兼次癥：發(fā)熱口渴，小便黃赤，大便秘結，心中懊惱，脅痛口干而苦，惡心欲吐，舌紅，苔黃膩，脈弦數。

1.3 方法

收集8例患者的人口學資料、既往病史、臨床癥狀、中醫(yī)診斷、體格檢查、實驗室檢查和影像學檢查資料及預后情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

所得數據均使用Excel進行統(tǒng)計, 計數資料以率(%)表示。

2 結果

2.1 一般資料

8例患者中，男性3例(37.5%)，女性5例(63.5%)；平均年齡37.5(20～61)歲， 8例患者中，2例患者為既往確診成人Still病并且糖皮質激素治療有效后停用復發(fā)。所有患者無基礎肝病史， 無酗酒史，否認藥物應用史。

2.2 臨床表現(xiàn)

1)發(fā)熱：8例(100%)患者均發(fā)熱，體溫>39℃，2例患者高達41℃； 熱程 10～90 d，平均52.5 d。

2)皮疹：7例(87.5%)，皮疹表現(xiàn)為紅色斑疹、丘疹，主要分布于顏面和軀干，伴瘙癢，2例患者皮疹消退伴脫屑。

3)咽痛：5例患者咽痛 (62.5%)。

4)淋巴結腫大：8例患者淋巴結腫大(100%)，其中5例(62.5%)患者淺表淋巴結腫大，4例患者超聲顯示肝門部淋巴結腫大。

5)肝脾腫大：其中8例患者超聲顯示脾臟輕度腫大，無肝臟腫大表現(xiàn)。

6)關節(jié)肌肉癥狀：7例(87.5%)患者關節(jié)痛。

7)其他表現(xiàn)：7例(87.5%)患者存在合并癥。3例(37.5%)患者出現(xiàn)胸水；2例(25%)患者出現(xiàn)腹水；2例(25%)患者出現(xiàn)心包積液； 2例(25%)患者出現(xiàn)肺炎，1例(12.5%)患者合并嗜血綜合征。

2.3 肝病表現(xiàn)

8例(100%)患者均出現(xiàn)黃疸，主要癥狀為皮膚、鞏膜黃染、尿黃不伴有皮膚瘙癢和灰白便；發(fā)熱至發(fā)現(xiàn)肝功能損傷平均時間66.6(0～360) d，其中1例(12.5%)患者發(fā)熱與肝功能異常同時發(fā)現(xiàn)。1例(12.5%)患者發(fā)現(xiàn)皮膚黃染后20 d后出現(xiàn)發(fā)熱。

2.4 中醫(yī)辨證分型

8例患者(100%)均為黃疸陽黃，7例(87.5%)患者濕重于熱；1例(12.5%)患者熱重于濕，給予甘露消毒丹加減，詳見表1。

表1 中醫(yī)辨證分型Tab.1 Syndrome types of traditional Chinese medicine

2.5 主要實驗室檢查指標

1)血常規(guī)：4例(50%)患者白細胞(white blood cells，WBC)升高,高達18×109/L；3例(37.5%)患者中性粒細胞異常升高；5例(62.5%)患者貧血,為正細胞正色素性貧血。

2)血沉：4例(50%)患者血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)異常升高，1例患者ESR為135 mm/h。

3)鐵蛋白：8例(100%)患者均有鐵蛋白(serum ferritin, SF)升高，其中5例患者 SF>2 000 mg/mL，詳見表2。

4)其他：細菌培養(yǎng)、類風濕因子、自身抗體均陰性、甲型肝炎病毒-戊型肝炎病毒均陰性；8例患者排除腫瘤和膽管病變。

5)肝功能指標：8例患者并發(fā)肝損害均為急性病程，嚴重肝損傷6例，其中亞急性肝衰竭2例；肝衰竭中1例患者合并嗜血細胞綜合征；6例患者ALT>500 U/L；7例患者ALT>門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)。 7例患者TBiL濃度升高正常10倍以上TBiL>171 μmol/L。8例(100%)患者血清白蛋白 (serum albumin,ALB)濃度減低；1例(12.5%)患者γ-谷氨酰轉移酶(γ-glutamyltransferase，GGT)濃度顯著升高達2 447 μ/L，1例(12.5%)患者堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)顯著升高達1 007 U/L，詳見表3。

表2 主要實驗室指標Tab.2 Laboratory results for the 8 patients

表3 治療前肝功能指標Tab.3 Liver function before treatment

2.6 治療情況

1)糖皮質激素和非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)：1例患者單用NSAIDs控制病情，1例患者糖皮質激素聯(lián)用NSAIDs(曲安西龍24 mg，每天2次+樂松30 mg，每天3次)。6例患者單用糖皮質激素控制病情，2例患者使用沖擊量甲強龍500 mg 連用3 d，4例患者使用常規(guī)劑量，潑尼松0.1 mg·kg-1·d-1。糖皮質激素減量原則遵循待癥狀控制，病情穩(wěn)定逐漸減量。

2)中醫(yī)治療：8例患者在西醫(yī)基礎(糖皮質激素和/或NSAIDs)治療的同時聯(lián)合中藥治療，中藥治療包括口服湯藥煎劑和中藥結腸透析?？诜兴幐鶕嗅t(yī)證型分別給予茵陳五苓散或甘露消毒丹治療，濕重于熱者給予茵陳五苓散化裁(茵陳五苓散：茵陳15，茯苓15 g，豬苓12 g，炒白術12 g，澤瀉8 g)；熱重于濕者，給予甘露消毒丹化裁(甘露消毒丹：滑石粉15 g，黃芩10 g，茵陳15 g，菖蒲10 g，藿香10 g，連翹15 g，豆蔻8 g)。清肝利腸方結腸透析，每周3次，療程2～3周或至癥狀明顯緩解(清肝利腸方：生地黃30 g，生大黃15 g，炒枳實15 g，厚樸15 g，蒲公英15 g)。

3)其他治療：應用復方甘草酸苷、谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸進行積極保肝治療，3例患者經過人工肝血漿置換治療。

2.7 預后

8例患者經過上述中西醫(yī)結合治療， 3周內發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛等癥狀明顯緩解，肝損害在治療2～3個月后恢復，詳見表4。無1例患者病情惡化或死亡。

表4 治療后肝功能指標Tab.4 Liver function after treatment

3 討論

AOSD為多系統(tǒng)受累的自身炎性綜合征，以發(fā)熱、皮疹、關節(jié)炎三聯(lián)征為特征，病因未明，診斷困難[8]。AOSD是多系統(tǒng)病變，可累及肝臟，國外研究[9-12]顯示，AOSD 患者中3 /4 可出現(xiàn)肝腫大和肝轉氨酶升高，國內報道[12]為51.9% ～86.8%，AOSD 致重度肝損害甚至肝衰竭也多有報道。肝損傷表現(xiàn)為肝腫大或轉氨酶升高、黃疸。肝損傷不僅是診斷本病的次要標準，還是該病重要的臨床表現(xiàn)[13]。肝損傷多出現(xiàn)在AOSD 急性期,一般不會導致慢性化,但少數AOSD患者可出現(xiàn)嚴重的肝損傷, 甚至出現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭，也有的患者因同時合并其他疾病，如噬血細胞綜合征而致急性肝衰竭死亡[14]。

本組8例AOSD合并肝損傷患者顯示如下特點：①臨床表現(xiàn)：高熱、皮疹、淋巴結腫大、咽痛、關節(jié)肌肉疼痛、肝脾腫大、白細胞升高、鐵蛋白升高等，具有AOSD主要臨床表現(xiàn)特點，并且以發(fā)熱、黃疸、肝脾大、淋巴結腫大、鐵蛋白升高較為突出(100%)。②并發(fā)肝損傷：主要表現(xiàn)為肝脾腫大(100%)、黃疸(100%)、肝轉氨酶升高(100%)。AOSD并發(fā)肝損傷特點多與急性肝細胞損傷類似，急性起病，病程短(小于半年)，且ALT>AST等；本組病例中AOSD伴嚴重肝損傷為主(87.5%)，甚至出現(xiàn)2例亞急性肝衰竭，轉氨酶濃度和膽紅素均升高10倍以上，提示AOSD并發(fā)肝損傷可能較重，應及早積極救治，以免病情惡化，失去治療機會。③AOSD并發(fā)肝損傷除了肝細胞損傷之外，可能引起嚴重膽管損傷，本組病例中2例患者ALP、GGT升高20～40倍，影像學未發(fā)現(xiàn)大膽管病變或梗阻。GGT或ALP顯著升高，提示膽管病變，患者GGT或ALP升高隨著肝功能恢復好轉，未見文獻中有相關報道，推測與AOSD累積于肝內膽管內導致免疫性膽管炎有關。④AOSD并發(fā)肝損傷診斷困難：8例患者除1例患者肝損傷出現(xiàn)在發(fā)熱之前，1例患者肝損傷與發(fā)熱同時出現(xiàn)，其余6例患者均為先發(fā)熱并在發(fā)熱診治過程中發(fā)現(xiàn)肝損傷。在發(fā)熱之前或同時出現(xiàn)肝損傷，提示AOSD 疾病本身在肝損傷中起主要作用；非甾體抗炎藥是引起藥物性肝損傷的常見原藥物之一[15]，發(fā)熱之后出現(xiàn)肝損傷，很難除外應用非甾體抗炎藥可能會加重或誘發(fā)肝損傷[12]。此類患者診治過程較長，患者從發(fā)病到發(fā)現(xiàn)肝損傷平均時間66 d，即確診AOSD時間也在66 d左右，臨床表現(xiàn)涉及多學科包括感染、免疫、皮膚、消化等，就診于某一科容易顧此失彼，因此對長期發(fā)熱不明原因伴肝損傷病例需要考慮AOSD可能，便于及早診斷。

傳統(tǒng)醫(yī)學中無AOSD病名，既往研究[16]常將AOSD歸從“溫病”、“痹癥”、“六經辨證”論治，中醫(yī)病因病機呈現(xiàn)本虛標實、氣陰兩虛、濕熱痰瘀互結的特點,缺乏AOSD并發(fā)肝損傷的中醫(yī)文獻報道，本組AOSD并發(fā)肝損傷病例，根據其特點如發(fā)熱、黃疸、皮疹、肝脾腫大等，從黃疸論治。黃疸的病名最早見于《黃帝內經、素問·平人氣象論》記載：“溺黃赤，安臥者，黃疸，……目黃者曰黃疸。明·張景岳《景岳全書·雜癥謨·黃疸》中將黃疸分為“陽黃”“陰黃”。病因病機認識陽黃多由濕熱之邪所致，黃色鮮明如橘，伴發(fā)熱、小便短赤、大便燥結，舌紅苔黃膩，脈弦滑數。辨證分型：陽黃又分熱重于濕，濕重于熱，前者給予甘露消毒丹，后者給予茵陳五苓散[17]。

本組8例患者均診斷黃疸、 陽黃，辨證分型濕重于熱7例，熱重于濕1例，主要病機為濕熱發(fā)熱、濕熱發(fā)黃與AOSD表現(xiàn)相符。葉天士認為：氣機不宣，如久釀蒸，必化熱氣，即有身熱之累：即“濕阻氣分郁而為熱”，陽黃多伴發(fā)熱。濕熱蘊結，郁于肝膽，肝膽受累而失于疏泄甚或郁久化火，肝藏血、疏泄失常則血行受制，最終導致濕熱瘀阻，疏泄失常膽汁不循常道而外溢，故而發(fā)黃；濕性黏滯，因此AOSD發(fā)熱病程長；濕熱侵淫肌膚，則表現(xiàn)為皮疹，濕熱生風則表現(xiàn)為皮疹瘙癢，因此AOSD合并肝損傷的表現(xiàn)——發(fā)熱、黃疸、皮疹伴瘙癢與濕熱黃疸病機相契合。 本組病例采用中西醫(yī)結合治療，在規(guī)范西醫(yī)治療基礎(單用糖皮質激素或單用NSAIDs或激素與NSAIDs聯(lián)合治療)上加用中藥治療包括清肝利腸方結腸透析和中藥煎劑口服，口服中藥根據辨證，濕重于熱者給予茵陳五苓散或熱重于濕者給予甘露消毒丹化裁，治則為清利濕熱，涼血解毒，患者在治療3周內發(fā)熱、黃疸、皮疹等主要癥狀緩解。清肝利腸方在本中心的前期研究[18]中顯示具有通腑瀉熱，截斷病勢的作用，在AOSD早期濕熱熾盛，給予清肝利腸方結腸透析治療，不但能清熱解毒減輕癥狀，也能快速截斷病情的進展，因此清肝利腸方灌腸在本組的治療中發(fā)揮了積極的作用。

綜上所述， AOSD并發(fā)肝損害的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、黃疸、淋巴結腫大和肝脾腫大為主;肝損害類型可以為重度肝損害甚至肝衰竭；AOSD并發(fā)的中醫(yī)證型以陽黃為主，濕熱致病；可以采取中西醫(yī)結合治療方法早期截斷病勢。AOSD無特效治療方法，AOSD合并肝損傷尤其是嚴重肝損傷增加治療難度，可以探索中西醫(yī)結合方法有望獲益，由于本組病例數較少，尚需進一步探討。

致謝：北京市中西醫(yī)結合研究所。