吳世剛,韓愛華,唐英武

宿州億帆藥業(yè)有限公司，宿州，234000

抗腫瘤藥普樂沙福(plerixafor)是一種白色或類白色粉末，其化學(xué)名稱為：1,1’-[1,4-(對二亞甲基苯基)]-二-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷：1,4-bis(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-1-yl)Methyl)benzene(見圖1);是由美國Genzyme公司研發(fā)的趨化因子受體4(CXCR4)專一性拮抗劑,于2008年12月通過FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Mozobil。普樂沙?？商嵘煅杉?xì)胞數(shù)量，用于接受干細(xì)胞骨髓移植的多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等成年腫瘤患者。目前國內(nèi)還未有廠家生產(chǎn)[1，2]。

1 普樂沙福的合成進(jìn)展

關(guān)于普樂沙福的合成，文獻(xiàn)的報(bào)道的方法主要有兩種:一種是以丙烯酸甲酯與乙二胺經(jīng)Michael加成、胺解，再與丙二酸二甲酯縮合得到1,4,8,11-四氮雜-5,7,12-三氧代-環(huán)十四烷，再與α,α-二溴對二甲苯橋連、還原得到普樂沙福的鹽酸鹽[3](合成路線一見圖2)；一種是以1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷為原料，經(jīng)保護(hù)(如磷?；鵞4]、對甲苯磺酰基[5]和三氟乙?；鵞6，7]等)，再與α,α-二溴對二甲苯橋連、最后脫保護(hù)得到抗腫瘤藥普樂沙福(合成路線二見圖3)。方法一的乙二胺和溶劑THF都要求無水，工藝條件苛刻，而且需多步重結(jié)晶,收率低，總收率為27.5%[8]?？紤]工業(yè)生產(chǎn)的低成本和高收率的實(shí)際情況，選用方法二的合成路線，但文獻(xiàn)報(bào)道的保護(hù)試劑目前還存在諸多問題，如使用磷酰基需無水無氧，脫保護(hù)不徹底，中間體需多次純化，整體收率較低；使用對甲苯磺?；鳛楸Ｗo(hù)基團(tuán)，容易產(chǎn)生多位保護(hù)副產(chǎn)物，需要柱純化分離，且對甲苯磺?；灰酌摮欢褂萌阴；瑯赢a(chǎn)生多位保護(hù)副產(chǎn)物，需要用快速硅膠柱進(jìn)行分離，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

圖1 普樂沙福

本文在路線二的基礎(chǔ)上，以2和3為原料，發(fā)現(xiàn)以DMF-DMA作為保護(hù)基團(tuán)，可選擇性對1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷的N1,N4,N8-三保護(hù)(合成路線三見圖4)，無需柱分離，脫保護(hù)條件溫和，總收率為60.37%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H HMR和MS確證。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷、N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(簡稱DMF-DMA)、α,α-二溴對二甲苯、氫氧化鈉、甲醇、甲苯。氫氧化鈉為化學(xué)純；其余所用試劑均為分析純。

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司，上海)，varian-400MH型核磁共振儀(美國)YJ11006島津液相儀；Trace DSQ FINNIGSN型質(zhì)譜儀。

圖2 合成線路一

圖3 合成線路二

圖4 合成線路三

2.2 合成

(1)1,4,8-甲基-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷(3)的合成。

在500 ml反應(yīng)瓶中依次加入86.7 g甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù),攪拌條件下加入50.0 g(0.29 mol)1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷，加熱至內(nèi)溫為110～116℃,回流分水，至反應(yīng)液水分小于0.1%，脫水結(jié)束，將內(nèi)溫冷至80～85℃,緩慢滴加37.2 g(0.312 mol) DMF-DMA，約1 h滴加完畢，保溫反應(yīng)2 h，TLC點(diǎn)板中控至1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷點(diǎn)消失，反應(yīng)結(jié)束，50℃左右減壓濃縮甲苯至干，得到1,4,8-甲基-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷(3)的濃縮液，再加入5 g甲苯，直接用于下步反應(yīng)。

(2)1,1’-[1,4-(亞苯基二亞甲基)]-二-[4,8,11-甲基-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷(5)的合成。

在500 ml反應(yīng)瓶中1,4,8-甲基-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷(3)的甲苯液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入38.00 g(0.145 mol)α,α-二溴對二甲苯,升溫至110℃左右，保溫反應(yīng)6～8 h，TLC點(diǎn)板中控至3的點(diǎn)消失，反應(yīng)結(jié)束，緩慢滴加乙腈50 g,約1 h滴加完畢，將內(nèi)溫緩慢降至0～5℃左右，再保溫析晶1 h，抽濾至干，濕品于40～50℃真空干燥至恒重，得到5的白色至淡黃色粉末45 g，第一、二步合計(jì)收率為 66.6 %。純度94%(HPLC面積歸一法)。

(3)普樂沙福的合成。

在500 ml反應(yīng)瓶中加入160 g甲醇、純化水66 g,開動(dòng)攪拌，加入42 g(0.09 mol)的5，攪拌至溶解，再緩慢滴加80 g 30%的氫氧化鈉水溶液，升溫至70℃,保溫反應(yīng)3 h，TLC點(diǎn)板中控至中間體5點(diǎn)消失，反應(yīng)結(jié)束，減壓回收甲醇和水，濃縮至干，再向反應(yīng)瓶中加入純水66 g、甲苯200 g,將體系升溫到75℃，體系溶清，保溫1 h，降溫至25～30℃左右，靜置分層，甲苯層收集至250 ml反應(yīng)瓶中，水層中再加入200 g甲苯萃取一次，合并甲苯層，加熱并減壓回收甲苯，至體系重量剩余120 g左右，停止蒸餾，降溫至25～30℃，緩慢加入正己烷250 ml,約1 h滴加完畢，然后加入普樂沙福晶種，緩慢降溫至0～5℃,保溫1 h析晶，抽濾得濕品，濕品于45～50℃真空干燥至恒重，得白色固體36.42 g。收率為90.65%，純度為98.56%(HPLC面積歸一法)。m.p.125～128℃;1H HMR(CDCl3,300 MHz) δ7.30(s,4H),δ4.23(bs,6H),3.53(s,4H),2.95-2.50(m,32H),δ1.87(bs,4H),δ1.75(bs,4H);ESI-MS m/z:503{[M+H]+}。

3 結(jié)果與討論

為了提高收率和適于工業(yè)放大，作者綜合文獻(xiàn)報(bào)道，在實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，首次使用DMF-DMA作為合成普樂沙福的保護(hù)和脫反護(hù)試劑，可以規(guī)避柱層析分離多種保護(hù)副主物，同時(shí)總收率達(dá)到60%以上，高于目前文獻(xiàn)報(bào)道的55%[9]，使用HPLC進(jìn)行檢測[10]，該路線所用試劑均屬于常規(guī)試劑，操作簡便，后處理簡單，反應(yīng)條件溫和，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

4 結(jié) 語

以1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷)和α,α-二溴對二甲苯為原料，使用DMF-DMA對1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷進(jìn)行保護(hù)，與α,α-二溴對二甲苯橋連和脫保護(hù)制得抗腫瘤藥普樂沙福，總收率達(dá)60%以上，本合成路線未見報(bào)道，無須柱色譜純化，反應(yīng)條件溫和、更適合工業(yè)化生產(chǎn)。