陳 穎 ，袁武營(yíng)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以進(jìn)行性加重、不完全可逆性氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。氣流受限是COPD患者的主要臨床特征，這種氣流受限通常是漸進(jìn)式的，與有害氣體和顆粒引起的氣道慢性炎癥有關(guān)[2]。研究證實(shí)COPD患者支氣管灌洗液和肺組織活檢樣本中均發(fā)現(xiàn)了大量的炎癥細(xì)胞，而且循環(huán)系統(tǒng)中也檢測(cè)到多種炎癥介質(zhì)。炎癥細(xì)胞的活化和募集需要多種黏附分子的參與，例如血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM)、趨化因子以及轉(zhuǎn)錄因子等。其中血管黏附蛋白-1(vascular adhesion protein-1,VAP-1)參與了炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的早期階段[3]，并在多種臟器中有所表達(dá)[4]，這其中就包括主動(dòng)脈、肺臟、肝臟和回腸。研究證實(shí)肺臟中的 VAP-1參與了肺臟內(nèi)炎癥細(xì)胞的活化和炎癥反應(yīng)的激活，發(fā)揮酶活性和趨化黏附功能[5]，招募循環(huán)中的中性粒細(xì)胞遷移至肺臟和炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)[6]。

盡管已有研究證實(shí)在糖尿病、慢性腎功能衰竭以及自身免疫病等慢性炎癥性疾病中，患者血清VAP-1含量會(huì)顯著增高[7]，但是關(guān)于穩(wěn)定期COPD患者中VAP-1作用的研究尚缺乏。因此本研究的主要目的是評(píng)估穩(wěn)定期COPD男性患者血清中VAP-1水平與肺功能之間的關(guān)系，為臨床COPD的病情評(píng)估和診治提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1臨床資料選擇2016年5月至2017年5月在河南省胸科醫(yī)院門診復(fù)查的43例穩(wěn)定期COPD患者，30例同期就診，年齡、性別相匹配，但無(wú)呼吸系統(tǒng)疾病的對(duì)照患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)心胸學(xué)會(huì)指南制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：最大呼氣第一秒呼出氣量的容積/用力肺活量的比值(forced expiratory volume/forced vital capcacity,FEV1/FVC)<70%；②處于穩(wěn)定期：既往6周內(nèi)無(wú)急性加重癥狀，且至少6周未口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并支氣管哮喘、矽肺、支氣管擴(kuò)張等嚴(yán)重肺疾病、心臟疾病、腫瘤、免疫缺陷性疾病、1個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷手術(shù)等患者。②預(yù)防性使用抗菌藥物患者；③不愿意配合或完全不能交流的患者。本項(xiàng)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，并征得所有研究對(duì)象的知情同意，簽署相關(guān)知情同意書。

1.2研究方法一般信息收集和相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)：以問(wèn)卷形式收集患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史等資料。同時(shí)檢測(cè)肺功能的相關(guān)指標(biāo)和血液生化指標(biāo)。COPD的慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)分級(jí)：根據(jù)2007年COPD診治指南中的COPD臨床嚴(yán)重程度的肺功能分級(jí)，共分為4級(jí)：Ⅰ級(jí)(輕度)：FEV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值%≥80%；Ⅱ級(jí)(中度)：FEV1/FVC<70%，50%≤FEV1占預(yù)計(jì)值%<80%；Ⅲ級(jí)(重度)：FEV1/FVC<70%，30%≤FEV1占預(yù)計(jì)值%<50%；Ⅳ級(jí)(危重)：FEV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值%<30%或FEV1占預(yù)計(jì)值%<50%伴有慢性呼吸衰竭。血清VAP-1的檢測(cè)：患者外周血樣本分離出血清，使用酶聯(lián)免疫檢測(cè)(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)試劑盒(BMS259，Bender Med Systems，Vienna，Austria)檢測(cè)血清中VAP-1的表達(dá)水平，所有操作按照說(shuō)明書進(jìn)行，設(shè)定3個(gè)復(fù)孔，結(jié)果取平均值。

2 結(jié)果

2.1研究對(duì)象的基線資料比較本研究共納入73例男性，其中對(duì)照組41.09%(30/73)，觀察組(COPD組)58.91%(43/73)，均為穩(wěn)定期COPD；對(duì)照組年齡(59.73±1.53)歲，觀察組年齡(63.79±1.67)歲，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)；觀察組血清VAP-1的水平(838.19±48.85) pg·mL-1，顯著高于對(duì)照組的(505.05±46.21) pg·mL-1(P<0.01)。見表1。

表1 觀察組和對(duì)照組基本信息及相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。FEV1：第1秒用力呼氣量；FVC：用力肺活量；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；VAP-1：血清中的血管黏附蛋白-1。

2.2COPD嚴(yán)重程度與VAP-1的相關(guān)性如表2所示，對(duì)所有COPD患者的病情嚴(yán)重程度按照GOLD標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，發(fā)現(xiàn)SpO2(P<0.01)、吸煙史(P<0.05)以及VAP-1(P<0.01)在不同分級(jí)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。COPDⅠ～Ⅱ級(jí)患者血清VAP-1(661.22±34.14) pg·mL-1，明顯低于COPDⅢ～Ⅳ級(jí)患者(965.60±70.52) pg·mL-1(P<0.01)，提示血清VAP-1的含量與COPD病情的嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性。

表2 患者各項(xiàng)指標(biāo)在不同COPD級(jí)別之間的比較

注：FEV1：第1秒用力呼氣量；FVC：用力肺活量；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；VAP-1：血清中的血管黏附蛋白-1。

2.3COPD患者肺功能與血清VAP-1的相關(guān)性將COPD患者的肺功能指標(biāo)與血清VAP-1水平進(jìn)行相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)(如表3所示)：血清VAP-1的含量與COPD患者的FEV1%(r=-0.561，P<0.001)，F(xiàn)VC(r=-0.584，P<0.001)以及SpO2(r=-0.404，P<0.01)具有較強(qiáng)的相關(guān)性，結(jié)果表明：血清VAP-1的含量與COPD患者的肺功能水平存在相關(guān)性。

表3 各項(xiàng)指標(biāo)與VAP-1的Spearman相關(guān)性分析結(jié)果

注：FEV1：第1秒用力呼氣量；FVC：用力肺活量；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；VAP-1：血清中的血管黏附蛋白-1。

3 討論

本研究通過(guò)納入一定樣本量的COPD穩(wěn)定期患者進(jìn)行病例對(duì)照研究后發(fā)現(xiàn)：患者血清VAP-1水平與COPD患者的GOLD分級(jí)呈正相關(guān)；同時(shí)VAP-1水平與患者肺功能呈反相關(guān)，即VAP-1數(shù)值越高，患者SpO2越低。

COPD患者通常表現(xiàn)為慢性的氣道和全身炎癥反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定期COPD患者的氣道內(nèi)存在眾多的炎癥細(xì)胞、趨化因子以及以IL-6、IL-8、TNF-α為代表的炎癥介質(zhì)[9]。在COPD患者的肺組織中發(fā)現(xiàn)的炎癥細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、CD8+的細(xì)胞毒性T細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞，其中中性粒細(xì)胞發(fā)揮了主要的免疫炎癥作用[10]。作者的臨床觀察結(jié)果顯示血清VAP-1的水平隨著COPD患者的病情嚴(yán)重程度以及氣流受限的程度增加而增加。在慢性氣道炎癥的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，VAP-1的表達(dá)水平與血管周圍炎癥的程度相關(guān)，盡管本研究并未關(guān)注外周支氣管或外周血管的炎癥水平，但是升高的VAP-1能夠提示在COPD患者體內(nèi)存在炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。這是由于體內(nèi)的VAP-1主要來(lái)源于內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞的分泌，它通過(guò)催化氫轉(zhuǎn)變?yōu)檫^(guò)氧化氫和醛促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，使VAP-1從胞內(nèi)的儲(chǔ)存顆粒釋放至內(nèi)皮細(xì)胞表面[11]，從而招募單核細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞至炎癥部位，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)p-選擇素、趨化因子CXCL8和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB[12]，最終加劇炎癥反應(yīng)。

本研究尚存在一些不足：首先研究對(duì)象僅僅針對(duì)的是男性COPD患者，沒有評(píng)估性別的差異對(duì)VAP-1的影響，如果能將女性患者納入研究并測(cè)定其VAP-1水平，就能更好地評(píng)估內(nèi)分泌及激素水平對(duì)VAP-1的影響；其次本研究沒有在COPD急性加重期的患者中檢測(cè)VAP-1水平，這將是下一步的研究重點(diǎn)。

本研究是一項(xiàng)臨床病例對(duì)照研究，是國(guó)內(nèi)較早探討血清VAP-1與COPD患者肺功能關(guān)系的研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：血清VAP-1水平與COPD穩(wěn)定期患者氣流受限的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此血清VAP-1的數(shù)值能夠反映患者肺功能及病情的嚴(yán)重程度，這對(duì)于臨床COPD患者的診斷治療具有重要意義。