翟 靜，李向欣

重癥肺部感染是臨床常見急危重癥之一，多由耐藥菌或致病性較強的病原菌感染引起，老年人、術后患者及體質弱、昏迷者多見［1］。重癥肺部感染病情進展較快，易引起呼吸衰竭或休克，致死率較高，臨床治療較棘手［2］。控制肺部的感染灶是治療重癥肺部感染的關鍵［3］，而早期、合理應用抗生素是有效控制肺部感染的關鍵。美羅培南是第二代碳青霉烯類廣譜、強效抗菌藥物，對多數需氧菌和厭氧菌有效且神經毒性、對腎功能影響小，常用于治療重癥感染，也是耐藥菌感染的最后選擇［4］。利奈唑胺是一種新型惡唑烷酮類抗菌藥物，對革蘭陽性菌有良好的抗菌作用，同時對多藥耐藥菌有很強的抗菌作用，且與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥性［5］。本研究旨在探討美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺部感染的臨床療效，并探討其對炎性因子、動脈血氣分析指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月—2017年10月北京市昌平區(qū)醫(yī)院呼吸內科收治的重癥肺部感染患者78例，均符合2007年美國感染病學會/美國胸科學會制定的重癥肺部感染診斷標準［6］，并存在咳嗽、氣喘、發(fā)熱等癥狀，經胸部影像學檢查證實存在大面積肺部感染灶，可伴有肺不張、呼吸衰竭等，經常規(guī)抗菌藥物治療效果不理想。排除標準：（1）行機械通氣者；（2）伴有嚴重免疫功能低下、免疫缺陷、凝血功能障礙、難以控制的呼吸衰竭及采用免疫抑制劑治療者；（3）既往有酗酒、藥物濫用史者；（4）存在惡性血液系統(tǒng)疾病或行骨髓移植者；（5）存在美羅培南或利奈唑胺禁忌證者；（6）正在參與其他臨床藥物試驗者；（7）病例資料不完整或不能配合完成本研究者。根據住院順序編號后采用隨機數字表法將所有患者分為對照組與觀察組，每組39例。兩組患者性別、年齡、基礎疾病比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經北京市昌平區(qū)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均在積極治療原發(fā)疾病的基礎上給予常規(guī)治療，包括吸氧、解痙、平喘、霧化吸入、營養(yǎng)支持等，并使用纖維支氣管鏡進行肺泡灌洗。對照組患者在常規(guī)治療基礎上給予美羅培南〔住友制藥（蘇州）有限公司生產，國藥準字J20140169〕1 g+0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，3次/d，連續(xù)治療14 d；觀察組患者在對照組基礎上給予利奈唑胺（Fresenius Kabi Norge AS生產，注冊證號H20090516）600 mg靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判斷標準：治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音完全消失，影像學檢查證實局部陰影吸收＞3/4為痊愈；治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音明顯改善，影像學檢查證實局部陰影吸收1/2～3/4為顯效；治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音有所好轉，影像學檢查證實局部陰影吸收＜1/2為好轉；治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音無緩解或出現(xiàn)惡化，影像學檢查提示局部陰影無吸收或出現(xiàn)增大為無效［7］。

1.3.2 炎性因子 分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，3 500 r/min離心15 min（離心半徑3 cm），取上層血清并置于EP管中，-80 ℃冰箱保存待測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，試劑盒購自武漢默沙克生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.3 動脈血氣分析 分別于治療前后采集兩組患者橈動脈血1 ml，采用丹麥雷度血氣分析儀檢測動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動脈血氧飽和度（SaO2）、pH值。

1.3.4 臨床癥狀及體征改善時間、痰菌轉陰時間及住院時間

記錄兩組患者臨床癥狀及體征改善時間、痰菌轉陰時間及住院時間，其中臨床癥狀及體征改善時間包括體溫恢復正常時間、咳嗽消失時間、咳痰消失時間、肺部啰音消失時間。

1.3.5 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.046，P=0.041，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table2 Comparison of clinical effect between two groups

2.2 炎性因子 治療前兩組患者血清CRP、PCT、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清CRP、PCT、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 動脈血氣分析指標 兩組患者治療前PaO2、PaCO2、SaO2、pH值及治療后pH值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PaO2、SaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 臨床癥狀及體征改善時間、痰菌轉陰時間及住院時間觀察組患者體溫恢復正常時間、咳嗽消失時間、咳痰消失時間、肺部啰音消失時間及痰菌轉陰時間、住院時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 不良反應 兩組患者治療期間均無不良反應發(fā)生。

3 討論

肺部感染是臨床常見病、多發(fā)病，在所有感染性疾病中占50%以上［8］。近年來，肺部感染發(fā)生率及病死率呈現(xiàn)逐年升高趨勢，并成為導致臨床死亡事件的重要原因。重癥肺部感染患者因支氣管黏膜局部充血、水腫而導致支氣管引流不暢［9］，可造成肺泡表面活性物質減少，進而引發(fā)肺不張、呼吸衰竭等，嚴重威脅患者生命安全。正確、合理地選擇和應用抗菌藥物是有效控制重癥肺部感染和降低患者病死率的關鍵［10］。

表1 兩組患者一般資料比較Table1 Comparison of general information between the two groups

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較Table3 Comparison of serum level of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較Table3 Comparison of serum level of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：CRP=C反應蛋白，PCT=降鈣素原，TNF-α=腫瘤壞死因子α

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表4 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較（Table4 Comparison of arterial blood-gas analysis index between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較（Table4 Comparison of arterial blood-gas analysis index between the two groups before and after treatment

注：PaO2=動脈血氧分壓；PaCO2=動脈血二氧化碳分壓，SaO2=動脈血氧飽和度；1 mm Hg=0.133 kPa

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表5 兩組患者臨床癥狀及體征改善時間、痰菌轉陰時間及住院時間比較（，d）Table5 Comparison of improvement time of clinical symptoms and signs，sputum negative conversion time and hospital stays between the two groups

表5 兩組患者臨床癥狀及體征改善時間、痰菌轉陰時間及住院時間比較（，d）Table5 Comparison of improvement time of clinical symptoms and signs，sputum negative conversion time and hospital stays between the two groups

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美羅培南是一種廣譜β-內酰胺類抗生素，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌、多重耐藥菌及產β-內酰胺酶的致病菌均有很強的抗菌作用［11］，目前已被廣泛用于治療重癥感染。美羅培南能穿透多數革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的細胞壁并與細胞壁上青霉素結合蛋白結合，繼而干擾細胞壁合成，達到殺傷細菌的目的［12］；美羅培南穩(wěn)定性較強，能耐受多數β-內酰胺酶的水解作用，有利于抑制細菌耐藥性，但美羅培南不適用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染，且可能與其他碳青霉烯類藥物產生交叉耐藥［13］。此外，美羅培南在C-2位側鏈位置導入了弱堿性基因，不僅可增強藥物對革蘭陰性菌的抗菌活性，還有利于減輕腎臟、中樞神經系統(tǒng)毒性［14］。有研究表明，單用美羅培南治療重癥感染的有效率約為82.0%，治療無效的原因可能與感染MRSA或與既往應用碳青霉烯類藥物有關［15］。

利奈唑胺為惡唑烷酮類抗菌藥物，具有較廣的革蘭陽性菌抗菌譜，對耐萬古霉素葡萄球菌、MRSA、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、耐藥厭氧菌及耐青霉素肺炎球菌均有抗菌活性。利奈唑胺主要通過與細菌50s亞基上核糖體RNA的23B位點結合而抑制肽鍵形成過程中肽鏈由A位點向P位點移位，從而抑制細菌70s起始復合物的形成，發(fā)揮抑菌作用［16］。利奈唑胺的主要適應證為對其他抗生素耐藥的革蘭陽性菌感染，一般不應用于對青霉素類、頭孢菌素類等抗生素敏感的細菌感染。此外，利奈唑胺還具有高度的組織穿透力，對肺部組織、骨骼、肌肉等滲透性良好，藥物動力學良好，在肺部感染治療方面具有獨特優(yōu)勢［17］。本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，與屈洪艷等［18］研究結果一致，表明美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺部感染的臨床療效確切，可有效控制肺部感染，兩者具有一定協(xié)同抑菌作用。

炎性反應、促炎因子釋放、血流動力學改變是重癥肺部感染的主要病理改變。CRP是肝臟在白介素6（IL-6）作用下釋放的非特異性急性時相蛋白，正常生理條件下血液中CRP水平較低，機體發(fā)生感染時CRP明顯升高，且其改變遠早于體溫、外周血白細胞計數［19］，因此常用于細菌感染的診斷。研究表明，感染后2 h血清CRP水平即出現(xiàn)升高，48 h達到峰值，而由于其t1/2短于24 h，因此感染控制后血清CRP水平迅速下降，因此血清CRP水平可作為反映機體組織損傷和感染的敏感指標之一［20］；但血清CRP水平常受多種因素影響，如射線、創(chuàng)傷、組織損傷、應激反應、非感染性炎性反應、藥物等，因此單獨檢測血清CRP水平對明確細菌感染類型等有一定局限性。PCT作為降鈣素的前體肽，不易受體內激素影響且t1/2較長，全身炎癥反應綜合征、多器官功能衰竭、細菌異位膿毒癥、重癥肺部感染患者血清PCT水平明顯升高，且血清PCT水平與機體組織感染程度、疾病轉歸等有關［21］。此外，全身感染患者血清PCT水平升高較CRP等炎性因子更早，一般發(fā)病2 h即可檢測到，發(fā)病6 h急劇上升，發(fā)病8～24 h維持較高水平［22-23］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清CRP、PCT、TNF-α水平低于對照組，表明美羅培南聯(lián)合利奈唑胺能有效降低重癥肺部感染患者炎性因子水平，有利于減輕炎性反應。

本研究結果還顯示，治療后觀察組患者PaO2、SaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，體溫恢復正常時間、咳嗽消失時間、咳痰消失時間、肺部啰音消失時間、痰菌轉陰時間及住院時間均短于對照組，且兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應，與陳珊珊等［10］研究結果一致，表明美羅培南聯(lián)合利奈唑胺能改善重癥肺部感染患者動脈血氣分析指標，縮短臨床癥狀及體征改善時間、痰菌轉陰時間及住院時間，且安全性較高。

綜上所述，美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺部感染患者的臨床療效確切，可有效控制肺部感染，降低炎性因子水平，改善動脈血氣分析指標，縮短臨床癥狀及體征改善時間、痰菌轉陰時間及住院時間，且安全性較高，值得臨床推廣應用；但本研究觀察時間較短、樣本量較小，美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺部感染的協(xié)同作用機制等仍有待進一步深入探討。