陳正方 宋歌 劉蕾 黃慶 裴泂

危重癥患者往往合并應(yīng)激性血糖升高，即便是非糖尿病患者也會(huì)出現(xiàn)血糖升高[1]，因此應(yīng)激性高血糖（SHG）在臨床的危重癥患者中非常多見。應(yīng)激狀態(tài)下，體內(nèi)炎癥因子大量激活、交感神經(jīng)過度興奮和糖皮質(zhì)激素異常釋放等均可造成糖代謝異常，肝糖原合成增加和胰島素抵抗效應(yīng)，最終導(dǎo)致血糖濃度迅速升高[2]。大量研究發(fā)現(xiàn)，血糖異常升高與住院患者的病死率密切相關(guān)[3-4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)相比于合并糖尿病的重癥SHG患者，非糖尿病重癥SHG患者預(yù)后更差，28d病死率明顯升高[5]。因此，血糖急劇升高產(chǎn)生的劇烈波動(dòng)可能比持續(xù)性高血糖狀態(tài)更能預(yù)示SHG患者的不良預(yù)后。本研究引入了即時(shí)血糖-糖化血紅蛋白比值（GHbR），糖化血紅蛋白（HbA1c）是RBC內(nèi)血糖與Hb不可逆性結(jié)合產(chǎn)物，半衰期為8～12周，與體內(nèi)血糖濃度呈正相關(guān)，可反映患者近3個(gè)月的血糖情況。因此，GHbR可以作為危重癥患者在近3個(gè)月基礎(chǔ)血糖代謝水平升高幅度的量化評價(jià)指標(biāo)。筆者綜合分析468例SHG患者就診時(shí)GHbR水平和28d死亡事件情況，探討GHbR對于危重癥SHG患者臨床預(yù)后的評估價(jià)值。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧分析2013年1月至2017年5月于我院急診科就診的468例SHG患者的臨床資料。根據(jù)28d死亡事件情況，分為死亡組147例和存活組321例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機(jī)血糖＞11mmol/L或空腹血糖＞7mmol/L；（2）年齡 20～80 歲；（3）APACHE Ⅱ評分＞10 分；（4）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組后72h死亡；（2）孕產(chǎn)婦；（3）惡性腫瘤患者；（4）既往存在糖尿病病史，HbA1c＞6.5%，或入組前輸入葡萄糖或降糖藥物；（5）危重癥評分?jǐn)?shù)據(jù)缺失不全患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 病情危重程度評估和GHbR計(jì)算 對所有患者入組時(shí)進(jìn)行病情危重程度評估，包括APACHEⅡ評分、序貫器官衰竭評分（SOFA）、快速序貫器官衰竭評分（qSOFA）、改良早期預(yù)警評分（MEWS）、簡化急性生理學(xué)評分Ⅲ（SAPSⅢ）。隨訪1個(gè)月，統(tǒng)計(jì)患者28d死亡事件發(fā)生情況。計(jì)算GHbR=隨機(jī)血糖（mmol/L）/HbA1（c%）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用ROC曲線分析GHbR水平判斷SHG患者預(yù)后的效能，計(jì)算cut-off值、靈敏度和特異度，ROC曲線AUC比較采用Z檢驗(yàn)。應(yīng)用Pearson和Spearman相關(guān)分析不同評分指標(biāo)與SHG患者28d死亡事件之間的相關(guān)性，采用logistic回歸分析SHG患者28d死亡事件的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較 兩組患者性別、年齡、吸煙史和就診原因方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），但是死亡組接受機(jī)械通氣治療、透析治療患者比例和ICU/搶救室滯留時(shí)間均高于對照組（均P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組患者病情危重程度和GHbR水平比較 死亡組患者入組時(shí)各項(xiàng)重癥評分均高于存活組患者，但僅有APACHEⅡ評分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；死亡組患者GHbR明顯高于存活組（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者病情危重程度和GHbR水平比較

2.3 ROC曲線分析不同指標(biāo)預(yù)測SHG患者28d死亡事件的效能 通過ROC曲線分析比較不同指標(biāo)對于SHG患者28d死亡事件預(yù)測價(jià)值，如圖1和表3所示，AUC波動(dòng)在 0.712～0.851，其中 AUC APACHEⅡ和AUC GHbR最高，分別為0.803和0.851。其中APACHEⅡ的cut-off值為25.6，靈敏度為0.754，特異度為0.814；GHbR的cut-off值為6.1，靈敏度為0.825，特異度為0.862。

通過對各指標(biāo)AUC進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ與SOFA、qSOFA、MEWS和SAPSⅢ之間的AUC并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=1.621、1.846、1.743、1.878，均 P ＞0.05），而GHbR與APACHE Ⅱ、SOFA、qSOFA、MEWS和SAPSⅢ之間的AUC的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.341、2.676、3.004、2.956、2.181，均P＜0.01）。說明 APACHE Ⅱ評分對于SHG患者28d死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值與SOFA、qSOFA、MEWS和SAPSⅢ無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但GHbR 則明顯優(yōu)于 APACHE Ⅱ、SOFA、qSOFA、MEWS和SAPSⅢ。

圖1 SHG患者APACHEⅡ評分等指標(biāo)預(yù)測28d死亡事件的ROC曲線

表3 不同指標(biāo)對于SHG患者28d死亡事件預(yù)測價(jià)值

2.4 不同指標(biāo)與SHG患者28d死亡事件之間的相關(guān)性分析 相關(guān)系數(shù)為0.233～0.634，GHbR和APACHEⅡ評分均與28d死亡事件呈正相關(guān)（r=0.634、0.614，均P＜0.01），而GHbR和APACHEⅡ也呈正相關(guān)（r=0.606，P＜0.01），見表 4。

2.5 SHG患者28d死亡事件的危險(xiǎn)因素分析 以28d死亡事件為應(yīng)變量，以APACHEⅡ等評分表和GHbR為自變量。結(jié)果顯示，GHbR（是否＞6.1）是SHG患者28d死亡事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5。

表4 不同指標(biāo)與SHG患者28d死亡事件之間的相關(guān)性分析

表5 不同評分和GHbR對于SHG患者28d死亡事件的危險(xiǎn)度

3 討論

危重癥患者由于內(nèi)環(huán)境紊亂和應(yīng)激狀態(tài)，造成體內(nèi)能量代謝異常，血糖水平應(yīng)激性升高。已有大量研究證實(shí)血糖異常程度與臨床預(yù)后密切相關(guān)[6-8]。但是在SHG人群中，初始血糖波動(dòng)情況與臨床預(yù)后的研究較少。本研究選擇GHbR作為評價(jià)就診時(shí)初始血糖水平指標(biāo)，與APACHEⅡ等5個(gè)臨床較為常用的重癥評分進(jìn)行分析，比較SHG患者短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

對于SHG患者血糖和臨床預(yù)后的關(guān)系，以往的研究大多集中于血糖變異性（GV）方面，比如有學(xué)者通過搜集分析86例重癥感染合并SHG的患者，發(fā)現(xiàn)通過積極強(qiáng)化降糖后可以明顯改善GV水平，減少患者病死率[9]。但是GV的檢測需要?jiǎng)討B(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)，屬于有創(chuàng)檢測，耗時(shí)長且成本較高。本研究中GHbR是就診即時(shí)血糖和血清HbA1c之間的比值，后者代表著患者發(fā)病前的血糖狀態(tài)。用HbA1c對患者就診時(shí)血糖水平進(jìn)行校正，可以進(jìn)一步的量化出SHG患者急性期的血糖升高幅度。相比于GV檢測，GHbR具有更好的簡潔性。

本研究共納入468例SHG患者，根據(jù)28d死亡情況分為死亡組和存活組，結(jié)果可見死亡組患者就診時(shí)APACHEⅡ評分等5項(xiàng)危重癥評分和GHbR水平均明顯高于對照組，ROC曲線結(jié)果發(fā)現(xiàn)GHbR對于SHG患者28d死亡事件的預(yù)測價(jià)值最高。GHbR在SHG患者中的相關(guān)研究報(bào)道極少，Roberts等[10]對2 290例危重癥患者進(jìn)行性分析，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激性高血糖指數(shù)（SHR）與住院病死率密切相關(guān)，而與血糖水平關(guān)系不大。該研究中SHR為血糖水平與校正平均血糖的比值，與本研究選擇的GHbR計(jì)算方法類似，但不全相同。同時(shí)該研究納入人群為血糖超過5.5mmol/L的危重癥患者，本研究納入均為SHG患者且病情更為嚴(yán)重（APACHEⅡ評分更高），故在研究人群方面兩項(xiàng)研究存有差異。相比于上述研究，本研究納入患者例數(shù)較少，且為單中心研究，這是本研究的不足之處。

本研究通過相關(guān)性分析和回歸分析發(fā)現(xiàn)GHbR水平與SHG患者28d死亡事件的相關(guān)性最大，也是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。有學(xué)者收集了518例危重癥患者臨床資料，計(jì)算血糖間隙（GG）水平，其公式與本研究GHbR指標(biāo)類似，是將HbA1c轉(zhuǎn)換為平均血糖，而GG為入科即時(shí)血糖與平均血糖的差值。該項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡組患者GG水平明顯升高，提示GG是危重癥患者獨(dú)立的死亡因子[11]。盡管GG和本研究中的GHbR計(jì)算方法不一致，但總體思路是一樣的。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)GHbR水平與SHG患者28d死亡事件密切相關(guān)，是預(yù)測臨床預(yù)后的潛在指標(biāo)。SHG患者處于嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)，血糖劇烈波動(dòng)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷和凋亡壞死[12]。此外，慢性高糖狀態(tài)允許體內(nèi)做出保護(hù)性反饋調(diào)節(jié)，而SHG患者血糖波動(dòng)更為急劇[13]。因此，血糖波動(dòng)越強(qiáng)烈，臨床預(yù)后可能越差，這可能是GHbR用于評價(jià)SHG患者預(yù)后的機(jī)制之一。