陳正方 宋歌 劉蕾 黃慶 裴泂

危重癥患者往往合并應激性血糖升高，即便是非糖尿病患者也會出現(xiàn)血糖升高[1]，因此應激性高血糖（SHG）在臨床的危重癥患者中非常多見。應激狀態(tài)下，體內(nèi)炎癥因子大量激活、交感神經(jīng)過度興奮和糖皮質(zhì)激素異常釋放等均可造成糖代謝異常，肝糖原合成增加和胰島素抵抗效應，最終導致血糖濃度迅速升高[2]。大量研究發(fā)現(xiàn)，血糖異常升高與住院患者的病死率密切相關[3-4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)相比于合并糖尿病的重癥SHG患者，非糖尿病重癥SHG患者預后更差，28d病死率明顯升高[5]。因此，血糖急劇升高產(chǎn)生的劇烈波動可能比持續(xù)性高血糖狀態(tài)更能預示SHG患者的不良預后。本研究引入了即時血糖-糖化血紅蛋白比值（GHbR），糖化血紅蛋白（HbA1c）是RBC內(nèi)血糖與Hb不可逆性結(jié)合產(chǎn)物，半衰期為8～12周，與體內(nèi)血糖濃度呈正相關，可反映患者近3個月的血糖情況。因此，GHbR可以作為危重癥患者在近3個月基礎血糖代謝水平升高幅度的量化評價指標。筆者綜合分析468例SHG患者就診時GHbR水平和28d死亡事件情況，探討GHbR對于危重癥SHG患者臨床預后的評估價值。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧分析2013年1月至2017年5月于我院急診科就診的468例SHG患者的臨床資料。根據(jù)28d死亡事件情況，分為死亡組147例和存活組321例。納入標準：（1）隨機血糖＞11mmol/L或空腹血糖＞7mmol/L；（2）年齡 20～80 歲；（3）APACHE Ⅱ評分＞10 分；（4）簽署知情同意書。排除標準：（1）入組后72h死亡；（2）孕產(chǎn)婦；（3）惡性腫瘤患者；（4）既往存在糖尿病病史，HbA1c＞6.5%，或入組前輸入葡萄糖或降糖藥物；（5）危重癥評分數(shù)據(jù)缺失不全患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 病情危重程度評估和GHbR計算 對所有患者入組時進行病情危重程度評估，包括APACHEⅡ評分、序貫器官衰竭評分（SOFA）、快速序貫器官衰竭評分（qSOFA）、改良早期預警評分（MEWS）、簡化急性生理學評分Ⅲ（SAPSⅢ）。隨訪1個月，統(tǒng)計患者28d死亡事件發(fā)生情況。計算GHbR=隨機血糖（mmol/L）/HbA1（c%）。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用ROC曲線分析GHbR水平判斷SHG患者預后的效能，計算cut-off值、靈敏度和特異度，ROC曲線AUC比較采用Z檢驗。應用Pearson和Spearman相關分析不同評分指標與SHG患者28d死亡事件之間的相關性，采用logistic回歸分析SHG患者28d死亡事件的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較 兩組患者性別、年齡、吸煙史和就診原因方面均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05），但是死亡組接受機械通氣治療、透析治療患者比例和ICU/搶救室滯留時間均高于對照組（均P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組患者病情危重程度和GHbR水平比較 死亡組患者入組時各項重癥評分均高于存活組患者，但僅有APACHEⅡ評分有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；死亡組患者GHbR明顯高于存活組（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者病情危重程度和GHbR水平比較

2.3 ROC曲線分析不同指標預測SHG患者28d死亡事件的效能 通過ROC曲線分析比較不同指標對于SHG患者28d死亡事件預測價值，如圖1和表3所示，AUC波動在 0.712～0.851，其中 AUC APACHEⅡ和AUC GHbR最高，分別為0.803和0.851。其中APACHEⅡ的cut-off值為25.6，靈敏度為0.754，特異度為0.814；GHbR的cut-off值為6.1，靈敏度為0.825，特異度為0.862。

通過對各指標AUC進行分析，發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ與SOFA、qSOFA、MEWS和SAPSⅢ之間的AUC并無統(tǒng)計學差異（Z=1.621、1.846、1.743、1.878，均 P ＞0.05），而GHbR與APACHE Ⅱ、SOFA、qSOFA、MEWS和SAPSⅢ之間的AUC的差異均有統(tǒng)計學意義（Z=3.341、2.676、3.004、2.956、2.181，均P＜0.01）。說明 APACHE Ⅱ評分對于SHG患者28d死亡風險預測價值與SOFA、qSOFA、MEWS和SAPSⅢ無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但GHbR 則明顯優(yōu)于 APACHE Ⅱ、SOFA、qSOFA、MEWS和SAPSⅢ。

圖1 SHG患者APACHEⅡ評分等指標預測28d死亡事件的ROC曲線

表3 不同指標對于SHG患者28d死亡事件預測價值

2.4 不同指標與SHG患者28d死亡事件之間的相關性分析 相關系數(shù)為0.233～0.634，GHbR和APACHEⅡ評分均與28d死亡事件呈正相關（r=0.634、0.614，均P＜0.01），而GHbR和APACHEⅡ也呈正相關（r=0.606，P＜0.01），見表 4。

2.5 SHG患者28d死亡事件的危險因素分析 以28d死亡事件為應變量，以APACHEⅡ等評分表和GHbR為自變量。結(jié)果顯示，GHbR（是否＞6.1）是SHG患者28d死亡事件的獨立危險因素，見表5。

表4 不同指標與SHG患者28d死亡事件之間的相關性分析

表5 不同評分和GHbR對于SHG患者28d死亡事件的危險度

3 討論

危重癥患者由于內(nèi)環(huán)境紊亂和應激狀態(tài)，造成體內(nèi)能量代謝異常，血糖水平應激性升高。已有大量研究證實血糖異常程度與臨床預后密切相關[6-8]。但是在SHG人群中，初始血糖波動情況與臨床預后的研究較少。本研究選擇GHbR作為評價就診時初始血糖水平指標，與APACHEⅡ等5個臨床較為常用的重癥評分進行分析，比較SHG患者短期預后的預測價值。

對于SHG患者血糖和臨床預后的關系，以往的研究大多集中于血糖變異性（GV）方面，比如有學者通過搜集分析86例重癥感染合并SHG的患者，發(fā)現(xiàn)通過積極強化降糖后可以明顯改善GV水平，減少患者病死率[9]。但是GV的檢測需要動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)，屬于有創(chuàng)檢測，耗時長且成本較高。本研究中GHbR是就診即時血糖和血清HbA1c之間的比值，后者代表著患者發(fā)病前的血糖狀態(tài)。用HbA1c對患者就診時血糖水平進行校正，可以進一步的量化出SHG患者急性期的血糖升高幅度。相比于GV檢測，GHbR具有更好的簡潔性。

本研究共納入468例SHG患者，根據(jù)28d死亡情況分為死亡組和存活組，結(jié)果可見死亡組患者就診時APACHEⅡ評分等5項危重癥評分和GHbR水平均明顯高于對照組，ROC曲線結(jié)果發(fā)現(xiàn)GHbR對于SHG患者28d死亡事件的預測價值最高。GHbR在SHG患者中的相關研究報道極少，Roberts等[10]對2 290例危重癥患者進行性分析，發(fā)現(xiàn)應激性高血糖指數(shù)（SHR）與住院病死率密切相關，而與血糖水平關系不大。該研究中SHR為血糖水平與校正平均血糖的比值，與本研究選擇的GHbR計算方法類似，但不全相同。同時該研究納入人群為血糖超過5.5mmol/L的危重癥患者，本研究納入均為SHG患者且病情更為嚴重（APACHEⅡ評分更高），故在研究人群方面兩項研究存有差異。相比于上述研究，本研究納入患者例數(shù)較少，且為單中心研究，這是本研究的不足之處。

本研究通過相關性分析和回歸分析發(fā)現(xiàn)GHbR水平與SHG患者28d死亡事件的相關性最大，也是獨立的危險因素。有學者收集了518例危重癥患者臨床資料，計算血糖間隙（GG）水平，其公式與本研究GHbR指標類似，是將HbA1c轉(zhuǎn)換為平均血糖，而GG為入科即時血糖與平均血糖的差值。該項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡組患者GG水平明顯升高，提示GG是危重癥患者獨立的死亡因子[11]。盡管GG和本研究中的GHbR計算方法不一致，但總體思路是一樣的。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)GHbR水平與SHG患者28d死亡事件密切相關，是預測臨床預后的潛在指標。SHG患者處于嚴重的應激狀態(tài)，血糖劇烈波動可導致血管內(nèi)皮細胞的氧化應激損傷和凋亡壞死[12]。此外，慢性高糖狀態(tài)允許體內(nèi)做出保護性反饋調(diào)節(jié)，而SHG患者血糖波動更為急劇[13]。因此，血糖波動越強烈，臨床預后可能越差，這可能是GHbR用于評價SHG患者預后的機制之一。