陳 濤，蔣忠勝，蘭慧慧，李敏基，胡家光，覃 川，莫勝林

馬爾尼菲藍狀菌?。╰alaromycosis marneffei，TSM）是獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）晚期常見機會性感染性疾病之一。TSM分為局限性和播散性，播散性TSM（disseminated talaromycosis marneffei，DTSM）病情更為嚴重，預后差，病死率高。DTSM可導致一系列并發(fā)癥，如消化道出血、感染性休克、代謝性酸中毒、急性腎功能不全等，其中消化道出血發(fā)生率在死亡患者中可達40.7%，是導致DTSM患者死亡的主要原因之一［1］。故及時發(fā)現(xiàn)患者并發(fā)消化道出血的危險因素，并進行早期干預，減少消化道出血的發(fā)生，提高患者的生存率尤為重要。本研究采用回顧性分析并評價DTSM患者并發(fā)消化道出血的危險因素，建立相應預測模型，以提高臨床醫(yī)師對相關因素的監(jiān)測，為尋找合理的預防治療措施提供依據(jù)，從而改善患者預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年1月—2017年11月柳州市人民醫(yī)院收治的DTSM初治患者63例，將其分為無消化道出血組（34例）和消化道出血組（29例）。DTSM診斷標準為骨髓和/或血液存在或培養(yǎng)出馬爾尼菲藍狀菌［2］。消化道出血診斷標準為患者有明確的嘔血或血便表現(xiàn)，輔以胃液或大便隱血試驗陽性及血紅蛋白水平下降等［3-4］。消化道出血排除標準：（1）胃、十二指腸潰瘍等消化性潰瘍所致出血；（2）肝硬化所致胃底-食管靜脈曲張破裂所致出血；（3）血液系統(tǒng)疾病所致出血；（4）藥物、乙醇等所致出血；（5）毒物所致出血；（6）自身免疫性疾病所致出血；（7）腫瘤性疾病所致出血；（8）潰瘍性結腸炎和克羅恩?。唬?）痔瘡。

1.2 研究方法 由專門人員負責收集并回顧性分析患者的相關臨床資料，包括：（1）基本資料：性別、年齡等；（2）臨床資料：抗真菌方案、臨床癥狀（發(fā)熱、臍凹樣皮疹等）、抗人類免疫缺陷病毒治療；（3）合并癥：巨細胞病毒性腸炎、腸結核、顱內感染、肺孢子菌肺炎等；（4）實驗室檢查：白細胞計數(shù)、中性粒細胞分數(shù)、淋巴細胞分數(shù)、血小板計數(shù)（PLT）、血紅蛋白、總膽紅素、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、清蛋白、凝血酶原時間（PT）、三酰甘油、乳酸脫氫酶、肌酐、尿素氮（BUN）、細胞計數(shù)、人類免疫缺陷病毒載量；（5）影像學資料：B超結果（胸腔積液、腹腔積液、淺表淋巴結、腹腔淋巴結、脾臟、肝臟）等。是否并發(fā)消化道出血的觀察時間截點為抗真菌治療2周。

1.3 質量控制 患者的臨床資料由兩位主治醫(yī)師專門負責收集、整理和記錄，再由1位副主任醫(yī)師審查并核對。統(tǒng)計學處理由兩位主任醫(yī)師進行分析、處理及核對。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；采用單因素Logistic回歸分析及多因素Logistic回歸分析DTSM并發(fā)消化道出血的獨立危險因素，并建立相應的預測模型；采用Hosmer-Lemeshow檢驗模型擬合度；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析模型的預測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 無消化道出血組男24例，女10例；年齡24～69歲，平均年齡（41.9±13.7）歲。消化道出血組男22例，女7例；年齡21～80歲，平均年齡（48.3±17.0）歲；11例為上消化道出血，16例為下消化道出血，2例為合并上、下消化道出血。兩組患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=0.221，t=-1.668，P＞0.05）。63例DTSM初治患者中，29例使用伏立康唑治療，其中14例（48.3%）并發(fā)消化道出血；23例使用兩性霉素B治療，其中10例（43.5%）并發(fā)消化道出血；11例使用伊曲康唑治療，其中5例（5/11）并發(fā)消化道出血。不同抗真菌方案并發(fā)消化道出血率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.121，P=0.941）。

2.2 單因素Logistic回歸分析 以DTSM是否并發(fā)消化道出血（賦值：否=0，是=1）為因變量，以性別（賦值：男=0，女=1）、年齡（賦值：＜60歲=0，≥60歲=1）、抗真菌方案（賦值：兩性霉素B=0，伏立康唑=1，伊曲康唑=2）、發(fā)熱（賦值：無=0，有=1）、臍凹樣皮疹（賦值：無=0，有=1）、抗人類免疫缺陷病毒治療（賦值：無=0，有=1）、合并巨細胞病毒性腸炎（賦值：無=0，有=1）、合并腸結核（賦值：無=0，有=1）、合并顱內感染（賦值：無=0，有=1）、合并肺孢子菌肺炎（賦值：無=0，有=1）、白細胞計數(shù)、中性粒細胞分數(shù)、淋巴細胞分數(shù)、PLT、血紅蛋白、總膽紅素、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、清蛋白、PT、三酰甘油、乳酸脫氫酶、肌酐、BUN、細胞計數(shù)、人類免疫缺陷病毒載量、胸腔積液（賦值：無=0，有=1）、腹腔積液（賦值：無=0，有=1）、淺表淋巴結腫大（賦值：無=0，有=1）、腹腔淋巴結腫大（賦值：無=0，有=1）、肝脾大（賦值：無=0，有=1）為自變量，依次進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，PLT、PT、BUN與DTSM并發(fā)消化道出血相關（P＜0.05，見表1）。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以DTSM是否并發(fā)消化道出血（賦值：否=0，是=1）為因變量，以單因素Logistic回歸分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，采用前進法（forward stepwise）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，PLT、PT是DTSM并發(fā)消化道出血的獨立危險因素（P＜0.05，見表2）。

2.4 預測模型的建立及預測能力評價 通過Logistic回歸系數(shù)及常數(shù)項構建DTSM并發(fā)消化道出血預測模型，預測模型為P=1/（1+e-y），Y=-3.612+0.376×PT-0.037×PLT，其中P為DTSM患者的并發(fā)消化道出血概率，Y為預測指數(shù)。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示，該模型擬合度好（χ2=4.757，df=8，P=0.783）。根據(jù)模型分別計算出DTSM患者相應P值，繪制ROC曲線，結果顯示，ROC曲線下面積（AUC）為0.918〔95%CI（0.815，0.985），P＜0.001〕，當P值的最佳臨界值為0.539 3，即P≥0.539 3預測并發(fā)消化道出血，＜0.539 3預測不并發(fā)消化道出血時，模型預測的靈敏度為86.21%，特異度為94.12%，陽性預測值為92.59%，陰性預測值為88.89%，總正確率為90.48%（見圖1、表3）。

表1 DTSM并發(fā)消化道出血危險因素的單因素Logistic回歸分析Table1 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors for DTSM complicated by gastrointestinal hemorrhage

表2 DTSM并發(fā)消化道出血危險因素的多因素Logistic回歸分析Table2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for DTSM complicated by gastrointestinal hemorrhage

表3 DTSM并發(fā)消化道出血預測模型的預測結果（例）Table3 Results of the prediction model for DTSM complicated by gastrointestinal hemorrhage

3 討論

近年來，隨著我國AIDS發(fā)病率升高，TSM發(fā)病率亦呈逐漸升高趨勢，該病主要發(fā)生于我國南方地區(qū)，如云南、廣西等［5］。TSM為溫度雙相型致病菌，可分為酵母相和菌絲相，主要侵襲人體單核-吞噬細胞系統(tǒng)，可導致一系列臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥，如發(fā)熱、貧血、咳嗽、消瘦、腹瀉、消化道出血、肝脾大、皮疹、淋巴結腫大等［6］。人體消化道含有豐富的單核-吞噬細胞，當機體免疫功能低下時，TSM可直接侵襲消化道，從而引起不同部位出血，消化道出血是導致DTSM患者死亡的主要原因之一［1］。

Logistic回歸分析常用于數(shù)據(jù)挖掘、探討引發(fā)疾病的危險因素等方面，并可根據(jù)獨立危險因素建立相應預測疾病發(fā)生的模型，故本研究先后采取單因素Logistic回歸分析及多因素Logistic回歸分析逐步篩選出DTSM并發(fā)消化道出血的獨立危險因素并建立模型。單因素Logistic回歸分析顯示，PLT、PT、BUN與DTSM并發(fā)消化道出血相關。研究表明消化道出血患者的血清BUN水平明顯高于健康人群，該指標可作為消化道出血診斷和療效的一項獨立評估因素［7］，病程中BUN變化情況在一定程度上可反映急性上消化道出血活動性、出血程度［8］，且在鑒別上、下消化道出血具有一定意義［9］。但目前國內外關于BUN可否用于預測DTSM并發(fā)消化道出血風險的研究鮮有報道。本研究多因素Logistic回歸分析提示BUN并非預測DTSM并發(fā)消化道出血獨立危險因素。此外，關于BUN是否可用于預測DTSM并發(fā)消化道出血患者預后情況需要進一步研究。

圖1 DTSM并發(fā)消化道出血預測模型的ROC曲線Figure1 ROC curve of the prediction model for DTSM complicated by gastrointestinal hemorrhage

多因素Logistic回歸分析提示PT是DTSM并發(fā)消化道出血的獨立危險因素之一。人體中大部分的凝血因子均在肝臟中合成，PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標。TSM侵襲人體后，主要累及單核-吞噬細胞系統(tǒng)，肝臟為人體中富含單核-吞噬細胞的組織之一，故肝臟常被侵襲，可表現(xiàn)為缺血性、壞死性病變及實質溶解性壞死等，從而導致肝臟功能受損［10］，凝血因子合成減少及凝血功能障礙，PT延長。同時，多因素Logistic回歸分析提示PLT亦為獨立危險因素之一，消化道出血組患者PLT低于非消化道出血組，可能原因為：（1）患者基礎疾病均為AIDS，且為AIDS晚期，由于長期感染人類免疫缺陷病毒，導致骨髓抑制，巨核細胞發(fā)育異常的比例升高，進而導致巨核細胞產血小板功能下降［11］；（2）TSM為一種條件性致病真菌，研究表明真菌感染者常有骨髓巨核細胞產血小板功能下降現(xiàn)象發(fā)生［12］；（3）脾臟亦為人體中富含單核-吞噬細胞的組織之一，DTSM患者?？梢娖⑴K大伴功能亢進［13］，導致PLT降低。提示由于肝臟功能受損等多方面原因，導致PLT降低及凝血功能障礙，進而增加了DTSM患者并發(fā)消化道出血風險。AUC可以反映指標評判價值的大小，AUC越大，提示指標的評判價值越大。本研究所構建的模型預測DTSM并發(fā)消化道出血的AUC為0.918，具有較高的靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值，且模型擬合度良好，提示模型具有較好的預測價值。

綜上所述，本研究所構建的預測模型可較好地預測DTSM患者是否并發(fā)消化道出血。但本研究病例來源為單中心小樣本，更加完善的預測模型研究需要更加嚴格、多中心、大樣本、前瞻性研究來實現(xiàn)。此外，對于存在并發(fā)消化道出血高危因素的患者，臨床上如何制定相應的預防治療措施有待進一步研究。

作者貢獻：陳濤進行文章的構思與設計，結果的分析與解釋，撰寫與修訂論文；蘭慧慧進行研究的實施與可行性分析；胡家光、覃川、莫勝林進行數(shù)據(jù)收集與整理；蔣忠勝、李敏基進行統(tǒng)計學處理；陳濤、蘭慧慧負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。