錢玥彤 劉佳瑋 劉 薇 方 凱 馬東來

成人Still病(Adult-onset Still Disease, AOSD)是一種少見的急性系統(tǒng)性炎癥性疾病，以間斷性高熱、粒細(xì)胞增多、關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎及皮疹為特征。皮膚損害是早期確診AOSD的重要線索，典型的皮損表現(xiàn)為與熱峰同時出現(xiàn)和消退的一過性丘疹或斑疹，不伴瘙癢。除此之外，AOSD皮膚受累還可以表現(xiàn)為持久性瘙癢性斑塊等非典型皮損，呈蕁麻疹樣、鞭笞樣等[1]，可以單獨(dú)或與典型皮損同時出現(xiàn)[2]。表現(xiàn)為鞭笞樣紅斑的AOSD臨床上少見，現(xiàn)將我科診治的1例報道如下。

臨床資料患者，女，33歲。因全身紅斑伴發(fā)熱和關(guān)節(jié)疼痛1月余就診?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)軀干、四肢紅斑，伴劇烈瘙癢，數(shù)日后出現(xiàn)高熱，每日出現(xiàn)兩次熱峰，體溫38.0℃～39.3℃，伴雙手指關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)及肘關(guān)節(jié)疼痛，熱退后皮損減輕，關(guān)節(jié)痛消退。曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予抗過敏藥、左氧氟沙星、頭孢類及中藥治療(具體藥物不詳)，皮疹顏色有所減輕，但發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛等癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。就診于我院免疫科門診，予得寶松1 mg肌注，次日患者體溫恢復(fù)正常，關(guān)節(jié)癥狀緩解，但3周后又出現(xiàn)發(fā)熱。為明確診斷收入我院普通內(nèi)科。病程中患者精神、睡眠、飲食差，1個月余內(nèi)體重下降5 kg?；颊?年前患有潰瘍性結(jié)腸炎，服用柳氮磺胺吡啶、美莎拉嗪治療有效，目前病情穩(wěn)定；7歲時曾患甲型肝炎，自愈。個人史、家族史無特殊。

體格檢查：右鎖骨上可捫及2枚約1 cm×1 cm大淋巴結(jié)，兩側(cè)腹股溝區(qū)各捫及1枚質(zhì)軟淋巴結(jié)，質(zhì)軟，活動可，表面無紅腫、破潰。全身其余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。系統(tǒng)檢查未見明顯異常。

皮膚科情況：前胸、腰部、小腹等多處可見散在分布許多暗紅色斑。背部可見許多鞭笞樣暗紅色斑，表面覆有少許鱗屑(圖1)。大腿內(nèi)側(cè)可見苔蘚樣斑塊，伴有色素沉著。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查:血常規(guī)示白細(xì)胞16.12×109/L；總膽紅素 3.3 (5.1～22.2)μmol/L;前白蛋白114(200～400)mg/L;超敏C反應(yīng)蛋白23.77(0～3.00)mg/L；鐵蛋白4384(0～3.00)ng/mL；血沉52(0～20)mm/h；大便常規(guī)OB(+)。尿常規(guī)、肝功能、補(bǔ)體、抗核抗體譜、抗可溶性核抗原(ENA)抗體、抗鏈球菌溶血素O、類風(fēng)濕因子、降鈣素原、TORCH-IgM、巨細(xì)胞病毒DNA、EB病毒DNA、淋巴細(xì)胞培養(yǎng)+干擾素(A+B)、布氏桿菌凝集試驗(yàn)、外周血厭氧菌+需氧菌培養(yǎng)均正常或陰性。淺表淋巴結(jié)超聲提示雙腋下、頸部及鎖骨上淋巴結(jié)腫大，皮質(zhì)較厚；雙側(cè)鎖骨下、頸動脈、椎動脈超聲、心臟超聲及胸腹盆CT未見明顯異常。腸鏡考慮潰瘍性結(jié)腸炎、全結(jié)腸型可能性大。骨穿涂片示嗜酸粒細(xì)胞比例增高(12.5%)，骨髓活檢示粒紅比略增高。腹部皮損組織病理示：表皮角化過度伴灶性角化不全，角質(zhì)層和表皮上層散在單個或多個壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞(圖2)。真皮淺中層血管周圍和膠原纖維束間有少許淋巴細(xì)胞浸潤。

圖1 背部可見許多鞭笞樣暗紅色斑，表面有少許鱗屑

圖2 表皮角化過度伴灶性角化不全，角質(zhì)層和表皮上層散在單個或多個壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞。真皮淺中層血管周圍和膠原纖維束間有少許淋巴細(xì)胞浸潤(HE,×200)

結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和組織病理，診斷為表現(xiàn)為鞭笞樣紅斑的成人Still病。給予泰諾林(對乙酰氨基酚緩釋片)每天兩次，每次一片；艾迪莎(美沙拉秦緩釋顆粒)每天三次，每次500 mg；培菲康(雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊)每天兩次，每次兩粒口服。治療兩周后，患者一般情況好轉(zhuǎn)，無新發(fā)皮疹出現(xiàn)，患者要求出院。囑患者適當(dāng)運(yùn)動，避免感染，密切注意體溫、全身皮疹等變化，定期化驗(yàn)血常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白及鐵蛋白。

討論AOSD好發(fā)于年輕女性，常伴發(fā)肝功能異常、胸膜炎、心包炎、脾大、腎功能異常以及反應(yīng)性嗜血細(xì)胞綜合征等[3]，本病早期確診十分關(guān)鍵，然而診斷較難，臨床上有多個診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前廣泛應(yīng)用的是Yamaguchi診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，包括主要標(biāo)準(zhǔn)：① 超過39℃的發(fā)熱持續(xù)1周以上，②關(guān)節(jié)疼痛持續(xù)2周以上，③白細(xì)胞增多(>10.0×109/L, 其中中性粒細(xì)胞>80%)，④典型皮損。次要標(biāo)準(zhǔn)：①喉嚨疼痛，②淋巴結(jié)腫大和(或)脾大，③肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶升高)，④實(shí)驗(yàn)室檢查類風(fēng)濕因子及ANA陰性。確診需要符合包括至少兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的五項(xiàng)以上的標(biāo)準(zhǔn)，同時需要排除感染(如敗血癥，傳染性單核細(xì)胞增多癥)、腫瘤(如淋巴瘤)及風(fēng)濕性疾病(如結(jié)節(jié)性多動脈炎，類風(fēng)濕性脈管炎)等疾病。本患者出現(xiàn)持續(xù)1周以上的高熱、持續(xù)2周以上的關(guān)節(jié)疼痛及淋巴結(jié)腫大的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞增多、類風(fēng)濕因子及ANA陰性，符合3項(xiàng)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，2項(xiàng)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以確診為AOSD。

本病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為，細(xì)胞因子如白介素(IL)-1，IL-6，IL-18，干擾素(IFN)-γ，腫瘤壞死因子(TNF)-α等與AOSD的發(fā)生有關(guān)。AOSD急性期IL-18明顯增多，IL-18由角質(zhì)形成細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、皮膚樹突狀細(xì)胞分泌，能夠活化Th1細(xì)胞反應(yīng)，刺激IFN-γ的產(chǎn)生，同時與IL-23協(xié)同參與Th17細(xì)胞應(yīng)答，也能夠促進(jìn)TNF-α的合成，除此之外，還有推測IL-18能刺激鐵蛋白合成或阻止其清除，但具體原因及機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[3]。

1994年，Kaur等[5]首次報道了AOSD的非典型皮損，近年來關(guān)于持久性瘙癢性紅斑的報道越來越多。這種皮損主要發(fā)生在頸部、軀干和四肢，表現(xiàn)為紅色或暗紅色丘疹或斑塊，伴瘙癢，表面有輕度鱗屑或結(jié)痂，融合或不融合，可有線狀損害或色素沉著，呈鞭笞樣，推測因Koebner現(xiàn)象引起。本患背部皮損的分布與衣服褶皺的壓迫位置及痕跡一致，可以用Koebner現(xiàn)象解釋。這種非典型皮損可能對疾病持續(xù)活動、預(yù)后較差或合并系統(tǒng)性并發(fā)癥有提示作用[6]。鞭笞樣皮損最初被認(rèn)為僅與系統(tǒng)或局部應(yīng)用博來霉素有關(guān)，但目前亦有皮肌炎、基孔肯雅熱、食用香菇、應(yīng)用匹來霉素或苯達(dá)莫司汀引起類似皮損的文獻(xiàn)報道[7]。

持久性瘙癢性紅斑有相對特異的病理表現(xiàn)，表現(xiàn)為表皮角化過度伴灶性角化不全，表皮淺層可見單個或多發(fā)的壞死角質(zhì)形成細(xì)胞。真皮乳頭及真皮中部淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤。偶可見基底細(xì)胞空泡變性、核塵、角質(zhì)層下或角質(zhì)層內(nèi)膿皰[8]。

實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為炎癥指標(biāo)的異常(如白細(xì)胞增多、血沉速度加快、C反應(yīng)蛋白升高)、血清鐵蛋白增高及血清糖化鐵蛋白濃度降低等，也可出現(xiàn)凝血異常和轉(zhuǎn)氨酶增高[3]。鐵蛋白升高被視為疾病活動性的標(biāo)志，IL-6升高提示疾病正處于急性期，IL-18升高說明了疾病的嚴(yán)重性[9]。

臨床上，本病需要與蕁麻疹、蕁麻疹性血管炎、扁平苔蘚、皮膚移植物抗宿主病、皮膚淀粉樣變、色素性癢疹、慢性單純性苔蘚、皮膚感染、淋巴瘤、藥疹、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或皮肌炎等病相鑒別，但結(jié)合臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)檢查、血液學(xué)檢查、骨髓穿刺涂片，不難診斷。

對于僅表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或輕度關(guān)節(jié)炎等癥狀輕微的AOSD患者，應(yīng)用非甾體類抗炎藥物進(jìn)行治療，癥狀未見緩解者可加用糖皮質(zhì)激素，仍不敏感或有禁忌癥者，可應(yīng)用甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、環(huán)孢素A、咪唑硫嘌呤、羥氯喹、他克莫司等免疫抑制劑治療，其中甲氨蝶呤是一線用藥。目前出現(xiàn)了使用IL-1、IL-6抑制劑的新型治療方案，效果良好[10]。持久性瘙癢性斑塊樣皮疹也可外用糖皮質(zhì)激素等治療[11]。

本病雖然病程常反復(fù)遷延，但預(yù)后一般較好，多數(shù)患者無關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形等后遺癥。極少數(shù)患者因繼發(fā)嚴(yán)重感染、DIC、淀粉樣變、肝功能衰竭等而死亡。