韓毓梅 胡東艷 李 明 王 強(qiáng) 申 晨 辛崇美

獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病(acquired reactive perforating collagenosis，ARPC)是一種變性膠原經(jīng)表皮排出的穿通性疾病。表現(xiàn)為黃豆大紅色丘疹，中央凹陷，內(nèi)見(jiàn)角質(zhì)栓，伴有劇烈瘙癢。臨床上可與濕疹、結(jié)節(jié)性癢疹等疾病混淆。本文旨在加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，早期診斷、早期干預(yù)，避免病情加重，提高患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)匯總本科經(jīng)臨床及病理確診的17例ARPC病例進(jìn)行分析討論。

1 資料與方法

17例ARPC患者為2016年1月至2018年7月來(lái)我院就診，4例住院病人分別來(lái)自心內(nèi)科、腎內(nèi)科、皮膚科，其余來(lái)自我科門(mén)診。其中男8例，女9例，年齡19～81歲，平均(51.06±16.82)歲。病程1周～5年，平均(9.54±0.56)個(gè)月。所有患者皆記錄皮損形態(tài)、伴發(fā)疾病、家族史等資料，查血常規(guī)、肝腎功能、糖代謝、血脂、自身抗體、電解質(zhì)、離子濃度，并予病理活檢、HE、Masson、膠原蛋白染色明確診斷。治療1個(gè)月后隨訪療效。見(jiàn)表1。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 皮疹可分布全身，軀干(14例，82.35%)、雙下肢(13例，76.47%)是好發(fā)部位，頭部未見(jiàn)皮疹。10例(58.82%)患者累及2個(gè)部位以上。一般對(duì)稱發(fā)生，2例見(jiàn)于單側(cè)(11.76%)。初為針尖大小淡紅色丘疹、斑丘疹，可有明顯瘙癢，后逐漸增大，中央凹陷，呈臍凹狀或杯狀，內(nèi)含黃色、褐色角栓物質(zhì)，質(zhì)硬，不易摳除，周圍繞以紅暈。呈對(duì)稱性散在分布(圖1a、1b)，部分患者(8例，47.06%)因劇烈搔抓見(jiàn)同形反應(yīng)(圖1c)。本病未經(jīng)治療可自愈，愈后遺留色素沉著或瘢痕，也可反復(fù)發(fā)作。搔抓劇烈可進(jìn)一步破潰感染，表面見(jiàn)糜爛、滲液、潰瘍。

表1 17例獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病患者臨床資料

圖1 獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病患者下肢皮損 1a：雙下肢散在分布大小不等暗紅色丘疹、結(jié)節(jié) ；1b：暗紅色丘疹中心可見(jiàn)臍凹，內(nèi)含黃色角栓 ；1c：見(jiàn)明顯同形反應(yīng)圖2 獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病皮損組織病理學(xué)檢查 2a：表皮杯狀凹陷，內(nèi)含大量破碎角質(zhì)、角化不全角質(zhì)形成細(xì)胞碎片、中性粒細(xì)胞及嗜堿性膠原纖維(HE，×40)；2b：嗜堿性、卷曲、斷裂的膠原纖維垂直穿出表皮(HE，×100)；2c：藍(lán)染的膠原纖維穿出表皮(Masson，×40)；2d：膠原纖維破碎、斷裂、變性(Masson，×100)

我科臨床誤診率35.29%(6例)，最常誤診為濕疹(4例，23.53%)或結(jié)節(jié)性癢疹、丘疹性壞死性結(jié)核疹、淋巴瘤樣丘疹病、急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹等。見(jiàn)表1。

大部分患者(12例，70.59%)伴隨其他系統(tǒng)疾病，常見(jiàn)糖尿病(8例，47.06%)、高血壓(7例，41.18%)、慢性腎衰(5例，29.41%)(表1)。糖尿病病程在2～20年，平均10年，腎衰病史1～5年。或伴惡性腫瘤(5例，29.41%)、肝臟疾病(3例，17.65%)、高脂血癥(2例，11.76%)、心臟疾病。也有29.41%患者(5例)無(wú)基礎(chǔ)疾病。實(shí)驗(yàn)室檢查自身抗體皆陰性，基礎(chǔ)疾病的相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)有異常，如血糖、糖化血紅蛋白、膽紅素、肝酶、血脂、肌酐、尿素、血磷。合并感染時(shí)血常規(guī)可有白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞升高。

2.2 病理特征 皮損病理檢查HE染色可見(jiàn)杯狀或盤(pán)狀下陷的表皮，內(nèi)含大量破碎角質(zhì)、角化不全角質(zhì)形成細(xì)胞碎片、中性粒細(xì)胞及嗜堿性膠原纖維，可見(jiàn)斷裂、卷曲的膠原纖維束垂直表皮穿出；真皮淺層見(jiàn)大量中性粒、少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2a、2b)。Masson染色可見(jiàn)藍(lán)染破碎、斷裂、變性的膠原纖維穿出表皮(圖2c、2d)。

2.3 治療與隨訪 積極控制基礎(chǔ)疾病，皮疹治療以口服止癢藥物與外用乳膏為主，合并感染加用系統(tǒng)或局部抗生素。口服常應(yīng)用抗組胺藥物，效果不佳時(shí)可予雷公藤或沙利度胺，輔以活血、涼血中藥。糖皮質(zhì)激素乳膏有一定的止癢效果，角栓明顯時(shí)加用維A酸乳膏。其中8例(47.06%)患者自覺(jué)瘙癢緩解，皮疹好轉(zhuǎn)，4例(23.53%)患者病情無(wú)明顯變化，另外4例(23.53%)有明顯新發(fā)皮疹。1例在確診ARPC后1周因心力衰竭死亡。

3 討論

反應(yīng)性穿通性膠原病根據(jù)病因可分為遺傳性和獲得性兩類，遺傳性多見(jiàn)于嬰幼兒，獲得性則見(jiàn)于成人，常合并其他系統(tǒng)疾病，如糖尿病、慢性腎衰等。Faver[1]于1994年提出本病診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病年齡在18歲之后，皮疹為中央見(jiàn)角化過(guò)度或杯狀凹陷的丘疹，病理示嗜堿性膠原纖維束經(jīng)表皮排除。

根據(jù)以上病例分析，ARPC常見(jiàn)于50歲左右中年人群，無(wú)明顯性別差異，平均病程9個(gè)月余。典型皮損為中央角栓的紅色丘疹，一般對(duì)稱發(fā)生，軀干、雙下肢是好發(fā)部位，頭面部少見(jiàn)。多數(shù)患者有劇烈瘙癢感，常見(jiàn)同形反應(yīng)，少數(shù)無(wú)自覺(jué)癥狀。

本病容易誤診，既往文獻(xiàn)誤診率可達(dá)47%～77%[2,3]。最常誤診為濕疹,其次結(jié)節(jié)性癢疹，或是丘疹性壞死性結(jié)核疹、急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹、淋巴瘤樣丘疹病、嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎等[3,4]。鑒別要點(diǎn)：1.濕疹，皮疹多形，急性期見(jiàn)丘疹、丘皰疹、水皰，搔抓滲液；慢性期皮疹表面苔蘚化。2.結(jié)節(jié)性癢疹，黃豆至花生米大丘疹、結(jié)節(jié)，觸之堅(jiān)實(shí)感，如搔抓表面可有痂皮，痂皮干燥后較易摳除；組織病理示表皮棘層增厚為主，無(wú)變性膠原穿出。3.急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹，起病急，好發(fā)于青少年，皮疹為紅斑、丘疹、丘皰疹、水皰、壞死、結(jié)痂等多形損害，表面鱗屑，自覺(jué)癥狀不明顯。疾病有自限性，愈后留下痘瘡樣瘢痕。4.丘疹性壞死性結(jié)核疹，四肢對(duì)稱分布散在丘疹，以伸側(cè)為主，頂端可有膿皰，周圍紅暈，膿皰干涸后形成黏著性褐色厚痂，去除痂皮，中心見(jiàn)凹陷性壞死、潰瘍、瘢痕。病理可見(jiàn)血管炎表現(xiàn)及多核巨細(xì)胞。查T(mén)-spot可能陽(yáng)性。5.淋巴瘤樣丘疹病，表現(xiàn)為慢性、復(fù)發(fā)性紅棕色丘疹、結(jié)節(jié)，中央出血、壞死、結(jié)痂，可自行消退愈合，遺留色素沉著斑或萎縮性瘢痕。病理見(jiàn)異型淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。6.嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎，表現(xiàn)為泛發(fā)的丘疹、結(jié)節(jié)，水腫性、浸潤(rùn)性紅斑，瘙癢劇烈?？砂槿戆Y狀如發(fā)熱、疲倦、體重下降、水腫、關(guān)節(jié)腫痛、肌肉疼痛。外周血嗜酸粒細(xì)胞增高達(dá)1.5×109/L。7.惡性萎縮性丘疹病，初為半球形丘疹，后變平、壞死，中心出現(xiàn)臍凹，有特征性瓷白色萎縮，周邊留有線狀邊緣。伴有胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。組織病理可見(jiàn)特征性的細(xì)小動(dòng)脈閉塞、神經(jīng)及皮膚附屬器炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

本病病因、發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明。糖尿病、高血壓、慢性腎衰等基礎(chǔ)疾病可能與本病有關(guān)。本研究中70%患者伴系統(tǒng)疾病，近半數(shù)患糖尿病，其次高血壓、腎臟疾病，或肝臟疾病、高脂血癥、惡性腫瘤等。既往文獻(xiàn)報(bào)道伴發(fā)系統(tǒng)疾病的比例高，達(dá)75%～100%，伴發(fā)糖尿病者約在30%～80%、高血壓40%～73%、慢性腎衰12%～53%、肝臟疾患12%～20%、高脂血癥7%[2-4]。部分患者ARPC起病常在伴發(fā)疾病加重惡化后[5]。

研究發(fā)現(xiàn)ARPC杯狀皮損周圍TGF-β3(transforming growth factor-3)、matrix metalloproteinase-1(MMP-1)、tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)表達(dá)升高，這些細(xì)胞因子在創(chuàng)面修復(fù)中具有重要作用，可延緩表皮再生和調(diào)節(jié)表皮重塑，改變細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的代謝[6]。目前認(rèn)為最初可能與搔抓造成皮膚表面微小創(chuàng)傷有關(guān)，進(jìn)而引起真皮乳頭膠原纖維壞死；另外，糖尿病血管病變和缺氧引起的小血管供血不足可加重膠原壞死、變性，壞死的膠原經(jīng)由表皮排出，同形反應(yīng)可以支持此假說(shuō)[7]。

治療原則首先是止癢，積極控制系統(tǒng)疾病。本病反復(fù)發(fā)作，瘙癢明顯，搔抓可加重病情。輕癥患者可口服抗組胺藥，局部外用潤(rùn)膚劑，角質(zhì)剝脫劑，如5%水楊酸乳膏、10%～15%尿素乳膏，糖皮質(zhì)激素制劑。頑固皮損可外用0.1%維A酸類乳膏，或皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素。病情較重者，可口服小劑量糖皮質(zhì)激素、阿維A、沙利度胺、雷公藤等。皮損泛發(fā)者可用PUVA、308 nm激光、窄波中波紫外線(NBUVB)照射有一定的療效[8-10]。除此之外，有病例報(bào)導(dǎo)別嘌呤醇對(duì)本病有治療效果，具體機(jī)制未明。別嘌呤醇可以抑制黃嘌呤氧化酶生成氧自由基，氧自由基可破壞膠原纖維，引起膠原交聯(lián)[11]。糖尿病、高脂血癥、慢性腎衰的患者需合理控制血糖、血脂、肌酐，有助于本病的治療。個(gè)案報(bào)道患者血糖調(diào)節(jié)穩(wěn)定ARPC好轉(zhuǎn)；控制不佳，病情加重[4]，但目前缺乏大樣本的相關(guān)研究。

本文共匯總17例ARPC病例，歸納疾病特點(diǎn)，有助于對(duì)本病進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，達(dá)到早期診斷，治療。ARPC臨床上易與其他疾病混淆，應(yīng)注意鑒別診斷，詢問(wèn)患者伴隨系統(tǒng)疾病，如糖尿病、慢性腎衰、高血壓、高脂血癥等。如這些疾病的患者軀干、雙下肢出現(xiàn)瘙癢性黃豆大紅色丘疹，中央見(jiàn)角栓，不排除ARPC可能，可予皮膚活檢明確診斷。治療上以止癢為主，并控制基礎(chǔ)疾病病情。