邢繼成，馬立彬，何玉杰，樓小偉，朱月蓉，邱 紅△

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院檢驗(yàn)科，南京 210002；2.廣西食品藥品檢驗(yàn)所藥理室，南寧 530021)

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種新型炎性標(biāo)記物，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(CA)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可用于心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)及患者預(yù)后判斷[1]。有研究顯示，血漿Lp-PLA2活性升高預(yù)示頑固性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。另外，肝硬化患者病程向失代償發(fā)展進(jìn)程中，由于門靜脈高壓常伴發(fā)心肌結(jié)構(gòu)與功能異常，導(dǎo)致肝硬化心肌病的發(fā)生[3]，該病主要表現(xiàn)為動(dòng)脈壓下降，外周血管阻力下降，心室后負(fù)荷減小，基礎(chǔ)心輸出量代償增高，心室細(xì)胞順應(yīng)性減低[4]。有研究顯示，Lp-PLA2與血小板活化因子在肝硬化失代償及原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者中表達(dá)水平較高[5]。本文旨在通過(guò)對(duì)比單純性高血壓、單純性肝硬化、肝硬化合并高血壓患者的臨床資料，探討Lp-PLA2對(duì)肝硬化合并高血壓患者病情嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年3月至2017年4月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院住院的高血壓及乙型肝炎肝硬化患者共292例為研究對(duì)象。收治的原發(fā)性高血壓患者均符合世界衛(wèi)生組織制定關(guān)于高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：高血壓Ⅰ級(jí)，收縮壓為140～<160 mm Hg和/或舒張壓為90～<100 mm Hg；Ⅱ級(jí)，收縮壓為160～<180 mm Hg和/或舒張壓為100～<110 mm Hg；Ⅲ級(jí)，收縮壓≥180 mm Hg和/或舒張壓≥110 mm Hg。乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期依據(jù)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[13]。高血壓組共114例，年齡19～89歲，中位年齡61.9歲；男69例，女45例；Ⅰ級(jí)27例，Ⅱ級(jí)27例，Ⅲ級(jí)60例。單純肝硬化組79例，年齡23～84歲，中位年齡58.2歲；男45例，女34例；肝硬化代償26例，失代償53例。肝硬化合并高血壓組99例，年齡25～81歲，中位年齡59.8歲；男64例，女35例；肝硬化失代償合并高血壓Ⅲ級(jí)組55例，合并高血壓Ⅰ/Ⅱ級(jí)組15例，肝硬化代償合并高血壓Ⅰ/Ⅱ級(jí)組29例。各組間性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有患者統(tǒng)一采用促凝/分離膠真空采血管(BD公司)肘靜脈采血，常溫下3 000 r/min離心分離血清，移入微量EP管中冷凍保存，統(tǒng)一檢測(cè)其中Lp-PLA2水平和相關(guān)生化指標(biāo)。采用免疫增強(qiáng)散射比濁法檢測(cè)Lp-PLA2，試劑盒為南京諾爾曼(NORMAN)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。檢測(cè)實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格遵照說(shuō)明書步驟在同一實(shí)驗(yàn)室室溫下進(jìn)行。肝功能指標(biāo)的檢測(cè)包括總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總蛋白(TP)、前清蛋白(PA)、血清清蛋白(ALB)、膽堿酯酶(CHE)；血脂指標(biāo)的檢測(cè)包括總膽固醇(CHOL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)，儀器使用西門子ADVIA2400全自動(dòng)生化儀，生化儀按質(zhì)控計(jì)劃表每天進(jìn)行質(zhì)控，質(zhì)控品采用美國(guó)伯樂(lè)公司的標(biāo)準(zhǔn)凍干血清。

2 結(jié) 果

2.1高血壓Ⅰ/Ⅱ級(jí)組與Ⅲ級(jí)組Lp-PLA2水平的比較 高血壓Ⅲ級(jí)組Lp-PLA2[(229.59±109.86)ng/mL]明顯高于Ⅰ/Ⅱ級(jí)組[(168.37±76.22)ng/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.697，P<0.05)。

2.2肝硬化代償組與失代償組Lp-PLA2水平的比較 結(jié)果顯示，肝硬化失代償組Lp-PLA2水平[(357.11±116.60)ng/mL]明顯高于代償組的Lp-PLA2水平[(276.62±118.46)ng/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.868，P<0.05)。

2.3肝硬化合并高血壓組與單純肝硬化組肝功能指標(biāo)的比較 結(jié)果顯示，TBIL、ALT、AST、TP、PA、ALB、CHE在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 肝硬化合并高血壓組與單純肝硬化組肝功能指標(biāo)比較

2.4肝硬化合并高血壓組與高血壓組的血脂指標(biāo)比較 結(jié)果顯示，兩組CHOL、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；TG、LDL-C比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.5肝硬化失代償合并高血壓Ⅲ級(jí)組與高血壓Ⅲ級(jí)組、肝硬化代償組、肝硬化失代償組Lp-PLA2水平比較 結(jié)果顯示，肝硬化失代償合并高血壓Ⅲ級(jí)組Lp-PLA2水平[(396.96±62.83)ng/mL]明顯高于高血壓Ⅲ級(jí)組[(229.59±109.86)ng/mL]、肝硬化代償組[(276.62±118.46)ng/mL]、肝硬化失代償組的Lp-PLA2水平[(357.11±116.60)ng/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.277、5.985、2.222，P<0.05)。

2.6ROC曲線分析 經(jīng)過(guò)ROC曲線分析，Lp-PLA2診斷肝硬化失代償合并高血壓Ⅲ級(jí)的曲線下面積為0.891，CUT-OFF值為341.5 ng/mL，說(shuō)明Lp-PLA2大于此閾值，可初步判斷肝硬化失代償合并高血壓Ⅲ級(jí)的發(fā)生。

表2 肝硬化合并高血壓組與高血壓組血脂指標(biāo)比較

3 討 論

Lp-PLA2是一種新型炎性反應(yīng)標(biāo)志物，是水解磷脂酶家族中磷脂酶A2的一員，多種因素可影響其活性，且受炎性因子的調(diào)節(jié)[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2水平與原發(fā)性高血壓呈正相關(guān)，并證實(shí)炎性因子的升高可能是原發(fā)性高血壓發(fā)生的一個(gè)重要因素[7]。本研究中高血壓Ⅲ級(jí)組Lp-PLA2水平顯著高于Ⅰ/Ⅱ組(P<0.05)。Lp-PLA2引起原發(fā)性高血壓的可能機(jī)制為原發(fā)性高血壓患者體內(nèi)Lp-PLA2活性增加，激活環(huán)氧化酶(COX)-2和脂肪氧化酶后產(chǎn)生大量的白細(xì)胞介素等，在促炎細(xì)胞因子的作用下導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，從而引起血壓升高[6]。

肝硬化是由于肝病病毒、藥物或酒精等、機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂等原因?qū)е赂渭?xì)胞反復(fù)持續(xù)壞死、再生，纖維組織彌漫性增生形成纖維隔，包繞再生結(jié)節(jié)，最終分割及破壞正常肝小葉結(jié)構(gòu)，代之以硬化性結(jié)節(jié)或假小葉為特征的病理性改變。失代償期的臨床表現(xiàn)為肝功能損害與門脈高壓癥[7]。作為一種持續(xù)進(jìn)行的慢性病理改變，肝硬化對(duì)其他臟器有著持續(xù)的影響。在心血管系統(tǒng)，低動(dòng)脈血壓為肝硬化的普遍現(xiàn)象。肝硬化患者存在著由外周動(dòng)脈擴(kuò)張引起的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，與高血壓臨床表現(xiàn)部分拮抗，高血壓的危險(xiǎn)性得以降低，但也造成相關(guān)癥狀的隱匿[8]。本研究通過(guò)對(duì)肝硬化代償組、失代償組比較發(fā)現(xiàn)，血清Lp-PLA2水平有隨肝硬化病情進(jìn)展有升高的趨勢(shì)，失代償組顯著高于代償組(P<0.05)，提示Lp-PLA2可作為肝硬化進(jìn)程中的一個(gè)判斷指標(biāo)，其機(jī)制可能與粥樣斑塊的形成有關(guān)。

毛細(xì)血管伴隨肝細(xì)胞壞死、增殖，產(chǎn)生大量血管特異性炎性物質(zhì)，血清Lp-PLA2在其中扮演著重要的角色[9]。高動(dòng)力循環(huán)為門脈高壓發(fā)生及存在的重要原因，如果肝硬化患者本身患有原發(fā)性高血壓時(shí)，對(duì)高動(dòng)力循環(huán)的狀態(tài)是一個(gè)拮抗因素，從而可以減輕肝硬化的并發(fā)癥；同時(shí)肝硬化時(shí)，門靜脈壓力梯度升高，門靜脈入肝的血供極度減少，肝動(dòng)脈血流代償性增加，肝臟由原來(lái)以門靜脈供血為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐愿蝿?dòng)脈供血為主，但總肝血流量仍減少，一旦發(fā)生應(yīng)激狀況，可使肝動(dòng)脈血供急劇減少，誘發(fā)肝細(xì)胞再度變性，壞死，引起肝損害[10]。由此可見，高血壓可以影響肝硬化的疾病進(jìn)程，本研究顯示Lp-PLA2診斷肝硬化失代償合并高血壓Ⅲ級(jí)組曲線下面積為0.891，大于0.75，CUT-OFF值為341.5 ng/mL，說(shuō)明Lp-PLA2大于此閾值，可初步判斷肝硬化失代償合并高血壓Ⅲ級(jí)的發(fā)生，需要考慮高血壓給肝硬化帶來(lái)的危險(xiǎn)因素，使肝動(dòng)脈供血減少，誘發(fā)肝細(xì)胞變性壞死。且有研究顯示，Lp-PLA2受生理變異很小，基本不受體位改變和日常活動(dòng)的影響，在肝硬化失代償合并高血壓的情況下，可以作為病情進(jìn)展程度的提示[11]。

肝硬化合并高血壓的患者，其肝功能指標(biāo)與單純肝硬化患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，給臨床單純通過(guò)血壓、體征、肝功能指標(biāo)掌握患者病情帶來(lái)了挑戰(zhàn)。與高血壓患者的血脂指標(biāo)比較，兩組CHOL、HDL-C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TG和LDL-C水平低于高血壓組(P<0.05)，可見隨著肝臟的纖維化血脂水平合成能力減低，主要表現(xiàn)為TG和LDL-C水平的降低，越來(lái)越多的研究顯示，LDL-C水平較低時(shí)，Lp-PLA2檢測(cè)更有意義[12-13]。

綜上所述，Lp-PLA2的水平變化對(duì)于診斷肝硬化合并高血壓患者的病情和治療方案的指導(dǎo)均有一定意義。但本研究對(duì)象例數(shù)較少，Lp-PLA2升高重新作用于肝硬化進(jìn)程的機(jī)制尚未未完全闡明，仍需后續(xù)大量試驗(yàn)進(jìn)行研究。