張森，王旸，楊崢，余杰，劉翰文

（鄭州大學(xué)附屬南陽醫(yī)院/南陽市中心醫(yī)院放療科，河南 南陽 473009）

大多數(shù)惡性腫瘤晚期易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)疼痛、病理性骨折、神經(jīng)根壓迫等。其中劇烈活動性疼痛、爆發(fā)痛不僅影響患者的生活質(zhì)量，還可能加速病情惡化，因此，迅速有效地控制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛是臨床醫(yī)生研究的重點(diǎn)[1]。目前臨床尚無統(tǒng)一、優(yōu)化的治療方案，多采用綜合性治療，其中疼痛治療包括放療、化療、止痛藥物等。放療是比較傳統(tǒng)的治療手段，止痛效果較好，可有效控制轉(zhuǎn)移灶。鹽酸羥考酮等阿片類鎮(zhèn)痛藥為常用藥物，具有作用時間長、生物利用度高等特點(diǎn)[2]。本研究旨在評估鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合放療對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中重度疼痛的緩解作用及安全性，為臨床骨轉(zhuǎn)移疼痛控制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年2月—2017年6月我院收治的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者110例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查確診為惡性腫瘤，影像學(xué)檢查確診為骨轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移性疼痛，視覺模擬評分法（VAS）評分不低于5分，預(yù)計(jì)生存期不少于3個月，患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):阿片類藥物過敏及濫用者；口服藥物困難者；合并骨折、免疫疾病、惡病質(zhì)、嚴(yán)重感染者；研究前30天應(yīng)用放化療、手術(shù)、中西醫(yī)止痛治療者；不能配合評價疼痛情況者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，各55例，兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法和指標(biāo)

1.2.1 治療方法

對照組給予放療及常規(guī)治療，應(yīng)用直線加速器6MV-X線照射骨轉(zhuǎn)移的骨痛部位，照射劑量為3 Gy，5次/周，給予鹽酸嗎啡片（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20063220，規(guī)格：10 mg/片）10 mg，po，bid，根據(jù)患者疼痛程度調(diào)整劑量及次數(shù)；研究組同時給予鹽酸羥考酮緩釋片（Bard Pharmaceuticals Limited，注冊證號：H20120518，規(guī)格：10 mg/片）治療，10 mg，bid，根據(jù)患者疼痛程度調(diào)整劑量，不超過40 mg/次，兩組均持續(xù)治療2周[3-4]。

1.2.2 觀察指標(biāo)

采用疼痛數(shù)字評分法（NRS）評估治療前后疼痛緩解狀況，完全緩解（CR）：NRS評分降低到0分，無疼痛；明顯緩解（PR）：NRS評分低于治療前的1/2，疼痛較治療前明顯緩解，睡眠基本無干擾；輕度緩解（MR）：NRS評分降低到治療前的1/2～3/4，疼痛有所緩解，睡眠被疼痛干擾；無效（NP）：NRS評分及疼痛感覺較治療前不變或加重[5]。

總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

評估兩組止痛時間（疼痛自服藥開始后至緩解時間）、止痛維持時間（服藥后疼痛緩解至疼痛基本達(dá)到用藥前程度所需時間）。采用ELASA檢測兩組治療前后血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α變化情況。記錄研究過程中兩組主要不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組疼痛緩解狀況及止痛時間、止痛維持時間比較

研究組疼痛緩解總有效率為49.09%，高于對照組的38.18%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組止痛時間短于對照組，研究組止痛維持時間長于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組疼痛緩解狀況及止痛時間、止痛維持時間比較

2.2 兩組治療前后NRS評分、血清CRP 和TNF-α水平比較

兩組治療后NRS評分、血清CRP和TNF-α水平低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較

研究組惡心嘔吐、便秘、口干、頭暈、嗜睡及排尿困難、水腫發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組治療前后NRS評分、血清CRP 和TNF-α水平比較

表4 兩組不良反應(yīng)情況比較

3 討論

骨髓內(nèi)血流豐富，是惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位，臨床上約30%～70%的惡性腫瘤會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨組織有癌細(xì)胞的浸潤、骨破壞的發(fā)生、骨骼形態(tài)的變化、微小的骨折片或過度的骨質(zhì)增生等，骨髓微環(huán)境的改變及骨癌痛覺敏化均可能刺激神經(jīng)產(chǎn)生劇烈疼痛[6]。疼痛為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的首發(fā)癥狀，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)脊髓壓迫、骨破壞、骨折等病變。目前，治療骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要手段包括藥物、放化療及手術(shù)。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對照組，治療后NRS評分低于對照組，止痛時間短于對照組，止痛維持時間長于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中重度疼痛的療效顯著，能有效減輕患者疼痛狀況，延長止痛維持時間。鹽酸羥考酮緩釋片為新型合成純阿片受體激動劑，藥理作用及機(jī)制與嗎啡相似，通過作用于μ受體和κ受體，抑制痛覺相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的2倍；此緩釋片還具有獨(dú)特的AcroContin控釋技術(shù)，分為38%的藥物即釋部分和62%緩釋部分兩個釋放相，服用后可在1 h內(nèi)迅速止痛，緩釋部分能夠維持12 h持續(xù)平穩(wěn)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。并且生物利用度高，個體差異小，隨著劑量的增加，無封頂效應(yīng)[7-8]。

腫瘤轉(zhuǎn)移至骨髓的發(fā)生發(fā)展過程中，交互存在著炎性因子、免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的合成、釋放和激活，導(dǎo)致周圍組織水腫壓迫神經(jīng)及骨髓內(nèi)微環(huán)境的改變，引發(fā)疼痛。炎癥因子水平升高不僅增加了炎性反應(yīng)，還直接或間接提升了外周或中樞敏感化，增加疼痛。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后血清CRP和TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合放療可降低惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的炎癥因子水平，減輕疼痛感覺[9]。

阿片類鎮(zhèn)痛劑可誘發(fā)惡心嘔吐、便秘、嗜睡、瘙癢等一系列不良反應(yīng)，甚至引發(fā)精神錯亂、昏厥、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，提示應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片治療比較安全，此藥代謝物經(jīng)腎臟排泄，不良反應(yīng)較少；與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用不存在明顯的配伍禁忌。

綜上所述，鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中重度疼痛的臨床療效較好，能顯著改善疼痛狀況，維持止痛時間，降低炎癥因子水平，安全較好，可作為中重度骨轉(zhuǎn)移疼痛患者的首選用藥。