李艷艷，時磊，王延虹，趙楊，趙峻

（鄭州大學第五附屬醫(yī)院， 河南 鄭州 450052）

頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉是第三代頭孢菌素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合制劑。目前國內(nèi)廣泛用于治療多重耐藥菌感染或嚴重感染。然而隨著頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉的應用，不良反應發(fā)生率逐漸升高[1-3]，其中致凝血功能異常的不良反應越來越受關(guān)注[4-6]。本研究通過收集使用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉患者的臨床資料，分析頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉對凝血系統(tǒng)的影響及相關(guān)影響因素，為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料采集收集我院2016年6月—2017年6月使用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉的病例。資料采集包括：年齡、性別、感染相關(guān)診斷、凝血系統(tǒng)指標、血肌酐值、患者的APACHEⅡ評分、頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉日劑量和療程，凝血功能異?；颊吒深A情況以及干預結(jié)果。

1.2 納入及排除標準納入標準：用藥前凝血系統(tǒng)指標正常。排除標準：伴有對凝血功能有影響的疾病者，如消化道出血、多器官功能衰竭、肝臟疾病、外科大手術(shù)及進行連續(xù)血液凈化治療的腎病等；同時使用華法林、低分子肝素等抗凝治療者。

1.3 凝血功能異常的判斷凝血功能指標正常范圍為：凝血酶原時間（PT）：8.8～13.8 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）：28～42 s。凝血功能異常是指同時具備以下兩點或一點：①PT較正常延長3 s以上；②APTT較正常上限延長10 s以上[7]。

1.4 藥品資料我院注射用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉規(guī)格為1.5 g/支（頭孢哌酮與舒巴坦比例2∶1）。

1.5 研究方法比較用藥前后PT、國際標準化比值（INR）、APTT及血小板計數(shù)（PLT）變化情況；根據(jù)患者用藥后凝血功能不同分為凝血功能正常組和凝血功能異常組，分析性別、年齡、頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉日劑量、療程、用藥期間血肌酐值及急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)（APACHEⅡ評分）與凝血功能之間的相關(guān)性[8]。

1.6 統(tǒng)計分析應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

篩選出符合要求的病例共計126例，其中男91例，女35例，平均年齡（68.3±18.8）歲，頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉日劑量3～9 g，療程5～21天。用藥后20例患者出現(xiàn)凝血功能異常，2例出現(xiàn)血小板計數(shù)降低。126例患者感染灶中，主要為肺部感染109例，其次為急性膽囊炎5例、腹腔感染3例、急性胰腺炎3例、尿路感染3例、手術(shù)切口感染2例，皮膚感染1例。根據(jù)凝血功能正常與否分為正常組106例，異常組20例。

2.2 用藥前后凝血功能指標變化情況

用藥后PT、INR及APTT較用藥前均明顯延長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；PLT在用藥前后變化不明顯。見表1。

表1 用藥前后凝血功能指標變化情況

2.3 用藥后凝血功能異常干預情況

20例出現(xiàn)凝血功能異常的患者中，12例停用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉7日左右，復查凝血指標恢復正常；8例停藥并給予肌肉注射維生素K1注射液10 mg后，第3日復查凝血功能恢復正常。

2.4 影響凝血功能的危險因素分析

用藥后正常組與異常組年齡、性別、頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉日劑量、療程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；正常組APACHEⅡ評分低于異常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 影響凝血功能的危險因素分析

3 討論

關(guān)于頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉對凝血功能的影響的研究在上世紀80～90年代較多[9-10]，近年來隨著頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉的廣泛使用，對此藥不良反應的關(guān)注也逐漸增多。本研究在排除疾病及其他抗凝藥物干擾的情況下，考察頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉對凝血功能的影響，以期為頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉的安全使用提供參考，為此藥引起凝血功能異常的影響因素和作用機制的進一步研究提供數(shù)據(jù)支持。

本研究結(jié)果顯示，使用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉后患者PT、APTT均明顯延長，PLT無明顯變化。其中20例出現(xiàn)凝血功能異常，發(fā)生率為15.8 %，停用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉或給予維生素K1治療后，凝血功能可恢復。提示頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉可能影響凝血因子，特別是維生素K相關(guān)的凝血因子的活性。目前頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉致凝血功能異常的機制仍不明確，比較認可的假設(shè)機制有：頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中含有N-甲基硫化四氮唑側(cè)鏈（NMTT），與維生素K競爭性結(jié)合γ谷氨酰羧肽酶，導致維生素K合成障礙[11]；另外頭孢哌酮使腸道正常菌群受到抑制，導致維生素K合成減少[12]。關(guān)于患者在使用頭孢哌鈉-酮舒巴坦鈉過程中是否預防性給予維生素K1，目前存在不同的觀點[11]。本研究結(jié)果顯示，使用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉過程中注意監(jiān)測凝血功能，必要時停藥或給予維生素K1可使凝血功能恢復，未對患者造成嚴重危害。

研究顯示頭孢哌酮鈉-酮舒巴鈉引起凝血功能異常與個體差異有關(guān)，肝腎功能衰竭、高齡、營養(yǎng)不良、使用劑量與療程可能是危險因素，但目前無直接證據(jù)[13]。本研究為了避免疾病對凝血功能的干擾，排除了伴有消化道出血、多器官功能衰竭、肝臟疾病、外科大手術(shù)及進行連續(xù)血液凈化治療的腎病患者等，同時根據(jù)患者腎功能調(diào)整了劑量。在此條件下發(fā)現(xiàn)患者年齡、性別、腎功能、頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉使用劑量、療程與凝血功能異常無相關(guān)性；而APACHEⅡ評分對凝血功能有影響。提示除了個體差異外，危重患者在使用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉過程中出現(xiàn)凝血功能異常的概率相對較大。

綜上所述，頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉可對部分患者特別是危重患者的凝血功能造成影響，停藥或給予維生素K1可使凝血功能恢復。