高藝倬，李 輝

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 眼科， 北京 100730)

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)也稱(chēng)格里夫斯眼病(Graves’ ophthalmo-pathy)或格里夫斯眼眶病(Graves’orbitopathy，GO)，是一種主要累及眼眶組織的自身免疫性疾病?？砂l(fā)生于任何年齡階段，在女性中的年發(fā)病率約為16/10萬(wàn)，男性中約為3/10萬(wàn)[1]。TAO確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，與遺傳、環(huán)境和自身免疫紊亂等多種因素有關(guān)。其臨床表現(xiàn)為眼瞼及結(jié)膜腫脹、眼瞼退縮、眼球突出、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、復(fù)視和視神經(jīng)壓迫等。目前采用EUGOGO(European Group of Graves’ Orbitopathy)推薦的臨床活動(dòng)性評(píng)分(Clinical Activity Score，CAS)將TAO分為活動(dòng)期與靜止期，標(biāo)準(zhǔn)共7項(xiàng)：1)自發(fā)球后疼痛；2)企圖上、下注視時(shí)疼痛；3)眼瞼充血；4)結(jié)膜充血；5)淚阜腫脹；6)眼瞼腫脹；7)球結(jié)膜水腫，每項(xiàng)1分，≥3分為活動(dòng)期，<3分為靜止期。同時(shí)采用其推薦輕度、中重度、危及視力分類(lèi)評(píng)估患者病情的嚴(yán)重程度(表1)[2]，根據(jù)對(duì)患者病情的評(píng)估進(jìn)行有針對(duì)性的治療。

1 輕度TAO的治療進(jìn)展

傳統(tǒng)針對(duì)輕度TAO的治療主要為通過(guò)使用人工淚液或眼膏等減輕眼表出現(xiàn)的眼干、異物感、流淚等癥狀，通過(guò)手術(shù)或A型肉毒毒素注射治療上瞼回退，以及控制甲狀腺功能、戒煙等避免TAO的惡化[3]。抗氧化劑硒可明顯降低免疫性甲狀腺疾病患者的甲狀腺過(guò)氧化物酶水平。每日口服亞硒酸鈉100 μg，6個(gè)月后患者軟組織炎癥有所減輕，同時(shí)可降低病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的生活質(zhì)量[4]。但是過(guò)度補(bǔ)硒可增加患2型糖尿病和某些惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于血漿硒濃度高于122 μg/L的患者建議密切監(jiān)測(cè)，避免過(guò)量補(bǔ)硒[5]。

表1 TAO嚴(yán)重程度評(píng)估表Table 1 TAO severity assessment

2 中重度TAO的治療進(jìn)展

2.1 炎性反應(yīng)活動(dòng)期的中重度TAO治療

炎性反應(yīng)活動(dòng)期中重度TAO的治療仍以激素為主，給藥途徑包括靜脈輸注，口服以及局部注射，靜脈甲潑尼龍沖擊治療在療效和避免并發(fā)癥方面明顯優(yōu)于口服激素[6-7]。局部注射主要有結(jié)膜下注射及眶內(nèi)注射，相比于全身用藥，局部注射的全身不良反應(yīng)少，較多應(yīng)用于臨床。但對(duì)于炎性反應(yīng)重的患者，仍需靜脈輸注或口服激素。對(duì)于部分對(duì)激素治療反應(yīng)差或因激素的不良反應(yīng)不能繼續(xù)使用的患者，眼眶放療可以作為部分替代治療，具有減輕眼眶炎性反應(yīng)和眼球運(yùn)動(dòng)受限的作用，聯(lián)合全身或局部激素治療時(shí)效果更佳[8-9]。此外，近年來(lái)對(duì)免疫抑制劑和生物制劑的研究不斷深入，為激素不敏感型TAO的治療提供了新的思路。

2.1.1 免疫抑制劑：甲氨蝶呤是葉酸類(lèi)似物，通過(guò)干擾遺傳物質(zhì)合成發(fā)揮藥理作用，在TAO的治療中可表現(xiàn)為類(lèi)固醇效應(yīng)，主要應(yīng)用于因出現(xiàn)激素不良反應(yīng)而無(wú)法繼續(xù)治療的患者。一項(xiàng)研究納入36例患活動(dòng)性TAO并出現(xiàn)激素治療不良反應(yīng)的病例，甲氨蝶呤治療后12個(gè)月，患者CAS評(píng)分和眼球運(yùn)動(dòng)障礙明顯改善[10]。麥考酚酸酯通過(guò)抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷從頭合成而抑制淋巴細(xì)胞增殖發(fā)揮免疫抑制作用。與激素相比，麥考酚酸酯在降低CAS評(píng)分，減輕復(fù)視及眼球突出方面具有更大的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)使用麥考酚酸酯的患者病情反復(fù)率低，僅有5%出現(xiàn)輕度的藥物不良反應(yīng)[11]?？梢?jiàn)麥考酚酸酯在控制及改善病情方面均優(yōu)于激素，但由于目前相關(guān)研究仍較少，買(mǎi)考酚酸酯仍未廣泛應(yīng)用于臨床。

2.1.2 生物制劑：利妥昔單抗(rituximab, RTX)是一種以B細(xì)胞表達(dá)的CD20分子為靶向的單克隆抗體。已有研究證實(shí)，靜脈注射RTX在降低CAS評(píng)分、改善眼球運(yùn)動(dòng)和降低手術(shù)率方面優(yōu)于甲潑尼龍[12]。此外，眶內(nèi)注射10 mg RTX(每周1次，共4周)同樣安全有效[13]。Teprotumumab是一種抗IGF-1R的單克隆抗體，近期的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲的對(duì)照研究顯示，Teprotumumab在降低CAS評(píng)分、改善眼球突出度以及提高TAO患者生活質(zhì)量方面要優(yōu)于安慰劑，且目前發(fā)現(xiàn)該藥物的唯一不良反應(yīng)為引起糖尿病患者血糖升高，具有較高安全性[14]。托珠單抗(tocilizumab, TCZ)是人源化抗白介素-6受體單克隆抗體，多次被報(bào)道用于對(duì)激素不敏感的活動(dòng)期TAO患者，可降低患者的CAS評(píng)分，改善眼球突出、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、復(fù)視的癥狀，或具有阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的作用[15,-16]，目前一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲的對(duì)照研究已進(jìn)入完成階段(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01297699)，其結(jié)果或進(jìn)一步闡明TCZ在治療TAO方面的有效性及安全性。英夫利昔單抗(infliximab)和阿達(dá)木單抗(adalimumab)同為抗TNF單克隆抗體。目前使用英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗治療TAO的報(bào)道較少，但均取得了較好的療效，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[17-18]。

多種免疫抑制劑和生物制劑在TAO的治療中表現(xiàn)出了極大的潛力，為T(mén)AO患者尤其是對(duì)激素治療不敏感或因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不能繼續(xù)使用激素的患者帶來(lái)了希望。但其在有效性、安全性、治療劑量、治療方式等方面仍需進(jìn)一步探索。

2.2 炎性反應(yīng)非活動(dòng)期的中重度TAO治療

非活動(dòng)期的中重度TAO患者多有明顯的眼球突出，上瞼回退以及復(fù)視。傳統(tǒng)的治療方式主要為針對(duì)性的手術(shù)治療?？魷p壓手術(shù)最先主要針對(duì)甲狀腺功能障礙性視神經(jīng)病變(dysthyroid optic neuropathy，DON)及嚴(yán)重的角膜暴露患者，近年來(lái)，眶減壓手術(shù)適應(yīng)證有所擴(kuò)寬，包括影響外觀的突眼，慢性的眼部不適，眶內(nèi)擁擠以及角膜暴露。手術(shù)方式主要有脂肪減壓，一側(cè)、兩側(cè)或三側(cè)壁的骨減壓，伴或不伴脂肪取出，幾種手術(shù)方式均有減少眼球突出度及提高生活質(zhì)量的效果。但由于缺乏相應(yīng)的對(duì)照研究，目前沒(méi)有證據(jù)證明哪種手術(shù)方式更具有效性及安全性[19]。較一致的意見(jiàn)是根據(jù)患者的眼球突出程度及影像學(xué)檢查結(jié)果個(gè)體化的選擇手術(shù)方式。

3 危及視力TAO的治療進(jìn)展

危及視力TAO主要包括甲狀腺功能障礙性視神經(jīng)病變(dysthyroid optic neuropathy,DON)和/或需干預(yù)的角膜損傷，目前大劑量激素靜脈沖擊治療仍為最有效的治療方式[3]。對(duì)于藥物治療無(wú)效的危及視力TAO患者，首選眶減壓手術(shù)。常見(jiàn)的手術(shù)方式有脂肪減壓及骨減壓[19]。通過(guò)手術(shù)，大部分患者的視功能有所恢復(fù)，恢復(fù)程度與視神經(jīng)的承受能力相關(guān)[20]。對(duì)于頑固或復(fù)發(fā)的DON，或需進(jìn)行二次手術(shù)。一項(xiàng)關(guān)于二次手術(shù)的研究入組了6位患者，患者術(shù)后視力、視野等其他臨床指標(biāo)較術(shù)前明顯提高，然而患者第二次手術(shù)前的平均CAS評(píng)分僅為3.8，提示無(wú)論疾病活動(dòng)度如何，眶減壓術(shù)后均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者情況[21]。眼眶放射治療在危及視力TAO的治療中主要作為一種二線治療方式，多與激素或眶減壓手術(shù)同時(shí)進(jìn)行。

關(guān)于生物制劑治療危及視力TAO僅有少量個(gè)案報(bào)道。RTX成功治療了6位危及視力TAO患者，在視力、視野、眼球突出度、眼壓及炎性活動(dòng)度方面有所改善，且未發(fā)現(xiàn)任何并發(fā)癥[22]。另有幾例在RTX治療過(guò)程中進(jìn)展為危及視力TAO的案例[12]，或與大量B淋巴細(xì)胞壞死導(dǎo)致眶內(nèi)組織水腫擴(kuò)張有關(guān)[23]?？梢?jiàn)，RTX治療危及視力TAO患者的療效及安全性仍具爭(zhēng)議。5位患者在接受托珠單抗的治療后，病情均出現(xiàn)了明顯的好轉(zhuǎn)，且未發(fā)生任何并發(fā)癥[16,24-25]。此外一例患者在接受英夫利息單抗治療后在視力、色覺(jué)CAS評(píng)分方面均有明顯改善[26]。由于缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，生物制劑治療危及視力TAO的安全性和有效性還需進(jìn)一步探究。

4 問(wèn)題與展望

作為成人發(fā)病率最高的眼眶疾病，TAO對(duì)患者的外觀及視功能造成了不同程度的影響，影響患者生活質(zhì)量，甚至威脅患者視力。目前，輕度TAO患者尚可通過(guò)控制甲狀腺功能、戒煙和硒補(bǔ)充治療等延緩TAO的進(jìn)展，通過(guò)手術(shù)和結(jié)膜下注射肉毒毒素治療上瞼回退，改善外觀。而對(duì)于中重度和危及視力TAO患者，激素仍為主要的治療方式。但其全身不良反應(yīng)較大，嚴(yán)重的并發(fā)癥包括急性肝損傷，感染，心腦血管血栓形成甚至死亡，且部分患者對(duì)激素治療不敏感。眼眶放射治療可減輕眼眶炎性反應(yīng)，與激素聯(lián)用效果更佳，可用于部分對(duì)激素治療反應(yīng)差的患者?？魷p壓手術(shù)可明顯改善患者眼球突出及視神經(jīng)受壓情況，主要針對(duì)靜止期以及大劑量激素沖擊治療后癥狀仍未緩解的危及視力TAO患者。其手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)隨去除骨壁增多而增大，且可能會(huì)出現(xiàn)術(shù)后復(fù)視、周?chē)窠?jīng)損傷等并發(fā)癥，部分患者需進(jìn)行二次手術(shù)或進(jìn)一步的斜視手術(shù)治療。近年來(lái)，隨著對(duì)TAO發(fā)病機(jī)制的研究逐步深入，多種新型的免疫抑制劑及生物制劑成為了當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，RTX、TCZ、Teprotumumab等在中重度TAO的治療中表現(xiàn)出了巨大的潛力，可顯著減輕眶周炎性反應(yīng)、改善外觀，提高患者生活質(zhì)量。但其在危及視力TAO的治療中療效仍不確定，有較大爭(zhēng)議。由于目前相關(guān)研究依舊較少，在有效性、安全性、最佳劑量和最佳使用方式等方面還需更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步闡述。由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，累及范圍較廣，TAO的治療仍任重道遠(yuǎn)，希望在進(jìn)一步闡明發(fā)病機(jī)制的過(guò)程中更有效，更具針對(duì)性的治療方式出現(xiàn)。