朱明巖 陳勝林

（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222001）

0 引言

20世紀90年代初，我國在中藥產業(yè)升級過程中開始研究探索膜分離技術，其主要用于藥液的濃縮、澄清和精制。依據動力源不同，膜分離技術可分為微濾、超濾、納濾、液膜、氣體膜、反滲透膜、膜蒸餾、電滲析等分離技術。其中，超濾技術操作簡單，無二次污染，不需要高溫，不發(fā)生相變，節(jié)能高效，分離效果好，大幅度提高了中藥注射劑的質量穩(wěn)定性和安全性，在中藥藥液體系的精制、純化和分離中發(fā)揮著積極的作用。

1 膜分離技術的概念、原理和特點

1.1 膜分離技術的概念

膜分離技術是依靠化學位差或外界能量，用人工合成或天然的高分子薄膜，對雙組分或多組分的溶劑和溶質進行分級、分離、濃縮和提純的技術。

1.2 膜分離技術的基本原理

目前，關于膜分離技術的研究和應用較多，且各有優(yōu)點，其基本原理都是應用高分子膜的選擇透過性。

膜分離技術的驅動力主要是靠壓力梯度、濃差梯度或者電勢梯度，使得膜相際之間進行傳質和傳液，從而達到分離、優(yōu)化不同組分的目的。

1.3 膜分離技術的特點

膜分離技術有較多優(yōu)勢：（1）采用現代工藝的膜分離實驗都可以將其實現規(guī)?；a；（2）以壓力為推動力進行純化分離，純化分離設備設施簡單，員工容易操作、控制，方便設備維修，在封閉環(huán)境中循環(huán)運轉，降低了空氣中氧對藥液的影響；（3）特別適用于各種特殊藥液體系的分離，分離成本低，沒有二次污染，不同相際之間不發(fā)生變化，分離范圍廣，分離效率高；（4）特別適用于熱敏性物質的分離純化，在常溫下對目標成分進行分離過濾，能在分離、分級、提純和濃縮過程中，保持產品的色、香、味及營養(yǎng)成分。

雖然膜分離技術優(yōu)點較多，但在實際應用中仍存在不足。例如，在實際生產過程中極易由于濃差極化現象而導致膜堵塞和膜污染，造成膜的使用周期縮減，壽命降低等。

2 超濾技術的概念、原理和分類

超濾簡稱UF，是分子量水平的高新分離過濾技術。超濾是利用壓力作為驅動力，濃縮、提純大分子的膜分離過程。超濾膜是一種能截留大分子物質而允許小分子溶質透過的薄型高聚物材料的透膜。超濾膜的截留性能是通過名義分子量限制（NMWL）來表示的，NMWL不是一個確定的數據，僅是用來作為對膜截留和透過性能的指導。

2.1 影響分子截留和透過的因素

對于任何切向流過濾，分子的截留和透過受到下列因素的影響。

2.1.1 藥液濃度

影響超濾效率的一個關鍵因素就是藥液濃度。在超濾過程中，藥液濃度過高，則容易在膜面滯留或堆積，導致凝膠層的形成，進而演變成次級膜，導致有效物質透過率和膜通量均降低。鄒節(jié)明等應用超濾技術分離了中藥藥液的有效物質，同時考察了不同因素對超濾效率的影響，研究得出，在跨膜壓差、超濾膜截留分子量、藥液溫度保持不變的條件下，提高藥液體系濃度，膜通量和指標性成分的轉移率均降低。

2.1.2 壓力

這里的壓力是指超濾膜在超濾時的操作壓差，即進口壓力與回流壓力之和的一半再減去透過壓力，當超濾液為純溶劑時，跨膜壓差越大，膜通量越大。但是，由于膜污染的存在，在物料實際的分離純化中，隨著物料流向膜面和膜孔，一層致密的凝膠層逐漸形成，這樣在膜面兩側形成了一個跨膜壓差。當跨膜壓差小于臨界操作壓差時，隨著跨膜壓差的增加，膜通量逐漸增大，此時操作壓差與膜通量呈正比。反之，當操作壓差大于臨界操作壓差時，膜通量與操作壓差則不呈正比，膜通量隨操作壓差的增大而導致濃差極化現象的形成。臨界滲透通量為臨界操作壓差對應的膜通量，其在一些藥液超濾過程中獲得了證實。在實際生產過程中，可以考慮在臨界操作壓差處獲得較高的膜通量，進而減少超濾時間，降低超濾過程中的運營成本。

2.1.3 切向（錯流）流速

通常切向流速是不直接影響膜通量的。一般情況下，增大切向流速，通過切向流速的沖刷能減少濃差極化現象導致的堵塞，或通過沖刷使膜面濾餅層消失，進而超濾膜的傳質和傳液阻力變小，大大提高了超濾膜的膜通量。但是，如果切向流速過快，也會導致藥液在膜面停留時間過短，來不及透過膜而回流至儲罐，這樣不利于傳質，操作壓差會降低膜通量，且切向流速的提高是以增加進料泵頻率損耗為前提的，因此在規(guī)?；a時要密切注意通過調節(jié)泵速和進出口壓差來保證切向速度的合理性。

2.1.4 溫度

通常藥液黏度的降低可通過溫度升高來控制，黏度降低，傳質擴散系數增大，降低膜面的濃差極化程度，進而提高超濾膜通量。在過濾黏性相對較強的流體時，隨著黏性流體溫度的升高，膜組件的膜通量也會大幅度增加，這個現象在大量的黏性藥液中獲得了確認。因此，在超濾膜組件處理大部分藥液時，可通過提高溫度達到提高膜通量及過濾效率的目的。但是，有些藥液體系可能對溫度非常靈敏和敏感，所以需要結合具體情況設定超濾溫度。

2.2 超濾技術的原理

超濾技術的原理是篩分原理，依據需分離組分的幾何形態(tài)、體積和質量的不同，通過外界的壓力，使被分離的組分選擇性地透過超濾膜進行傳質、傳液，最終得到分離和純化。

2.3 超濾膜的分類

隨著膜分離技術的發(fā)展，各種類型的超濾膜應運而生，按照不同的分類條件，可以將超濾膜進行不同的分類，如有的按照超濾膜孔徑劃分，有的按照超濾膜材質劃分，有的按照膜組件型式劃分。

2.3.1 孔徑

超濾膜的孔徑一般介于1～100 nm，具有非對稱微孔結構，屬于多孔膜，通常用截留專屬物質，如細胞色素C、卵蛋白、牛血清白蛋白的分子量來標定，常用的膜截留分子量為300 000 D、100 000 D、10 000 D、5 000 D，一般為待分離純化藥液分子量的3～5倍。

2.3.2 材質

制作超濾膜的材質有很多，常用的有醋酸纖維素膜、聚丙烯腈、聚砜、聚醚砜、聚偏氟乙烯等幾種，或以它們?yōu)榛A形成的共聚膜，各種膜材質特點比較如表1所示。

2.3.3 型式

隨著超濾膜技術的發(fā)展，超濾膜的型式也隨著研究的深入而得到了發(fā)展。其型式主要有：中空纖維超濾膜組件、管式超濾膜組件、卷式超濾膜組件和板式超濾膜組件。四種型式膜組件的性能比較如表2所示。

3 超濾膜的污染及防治

3.1 膜污染形成過程

膜污染普遍存在于膜應用過程中，它包括膜面污染和膜孔污染。污染來源于膜超濾過程中藥液中的無效雜質或顆粒沉積在膜表面或者鑲嵌在膜孔內部，這兩種類型的膜污染都將導致膜通量的迅速下降和跨膜壓差的提高。縱觀膜污染形成過程，可分為三個階段：

第一階段，超濾開始時，超濾膜的通量最大，溶液中的大分子溶質在溶劑連續(xù)透過膜時被轉運到膜表面，這些大分子溶質或透過或鑲嵌或吸附或堵塞于膜面和膜孔，這個階段一般在超濾膜超濾開始的幾分鐘到十幾分鐘，使得超濾膜膜面的溶質濃度高于截留端溶液的濃度而形成濃差極化現象。在此階段，濃差極化層所導致的傳質阻力RP較小，因此對超濾膜的透過能力和選擇性影響不顯著。

第二階段，當溶質分子或截留的大分子物質不斷在超濾膜表面鑲嵌、吸附和累積，導致膜面邊界層的濃差極化現象逐漸增加，當其濃度增加到一定程度而達到飽和濃度時就形成了動量膜，又稱為凝膠層，凝膠層的濃度為：

式中Cg——凝膠層濃度，mol/L；

Cb——主體溶液濃度，mol/L；

D——擴散系數；

η——溶液的黏度，Pa·s；

表1 各種膜材質特點比較

表2 四種膜組件型式性能比較

δ——邊界層厚度，mm；

△P——膜兩側的靜壓差，MPa；

Rm——膜過濾阻力，MPa；

α——傳質阻力系數。

由上面公式得出，凝膠層濃度與主體溶液濃度呈正比，傳質阻力（RP=Rm+α△P）越大，膜通量則相應下降；凝膠層形成以后，凝膠層厚度隨著超濾壓力的增加而增大，這時如果再增加超濾壓力，凝膠層也相應增厚，增厚的凝膠層抵消了增加的超濾壓力，所以超濾膜通量維持相對平穩(wěn)，下降較平緩，該階段的持續(xù)時間一般為35～45 min，通常來說此時的超濾膜通量為起始通量的75%左右。

第三階段，在壓力作用下，膜表面上的大分子溶質分子在膜孔內壁吸附形成跨越式鑲嵌而堵塞在膜孔道內，這將導致膜的孔隙率嚴重降低，此時超濾膜的分離性能被嚴重破壞，相應的膜通量也大幅下降50%以上，如果要恢復超濾膜的通量，必須經過清洗才可以。

3.2 膜污染的防治

在應用超濾膜組件過程中，預防和治理超濾膜污染是非常必要的，有些方法可以控制膜堵塞和防止其受污染，如物料預處理、確定最優(yōu)操作條件、膜清洗、超濾膜的選擇等。

3.2.1 物料預處理

目前，已經成功應用于藥液預處理的方法有很多，如應用較廣泛的熱處理冷藏法、離心法、過濾法、活性炭吸附法、微精濾法等。祝倩倩等以注射用芪紅脈通為研究對象，確定了冷藏、離心和活性炭吸附組合工藝為超濾前最佳預處理工藝。魏舒暢等在中藥超濾過程幾種預處理方法的比較研究中，為了提高超濾對總多糖和總黃酮的分離純化效果，應用高速離心法對紅芪提取液進行預處理，結果表明，采用離心法對紅芪提取液進行預處理，不僅能有效去除藥液中的固體雜質，而且目標產品總多糖的含量幾乎沒有損失。

料液的預處理方法雖然很多，但是要根據實際情況進行選擇，在一種處理方法不能滿足效果的情況下，可以聯合使用多種方法，這樣才能提高預處理效果，滿足產品質量需求。

3.2.2 確定最優(yōu)操作條件

藥液超濾過程中的操作條件，如藥液溫度、濃度、壓力等也對超濾膜的膜通量有較大影響，控制好上述操作條件可以很好地降低膜污染的速度，提高膜通量。陸曉峰等在超濾膜吸附污染研究測定中，以牛血清白蛋白為基準物質，在不同溫度條件下對超濾膜的污染度進行驗證，結果表明，超濾膜的污染度隨藥液溫度的提高而降低，30 min時污染度達到最小，再升高溫度，超濾膜污染度不下降反而逆向上升，這可能是由于蛋白質的構象變化與藥液的黏度變化在不同的溫度條件下起作用的結果。焦必林等在用中空纖維超濾膜法澄清橙汁的研究結果中證明，物料濃度對膜透過率有明顯影響，膜透過率隨藥液濃度的提高而明顯降低。在劉洪謙等的生脈飲口服液超濾技術研究以及何昌生等的甜菊糖甙超濾應用研究中發(fā)現，在壓力為0.1～0.2 MPa時，膜通量隨操作壓力的增加而變大，隨超濾運行時間的延長而維持恒定，當增加壓力達到0.3 MPa時，膜通量隨超濾運行時間的延長而迅速減弱，這種壓力增大而通量迅速降低的現象表明，并非壓力越大越有利于增加膜通量，過高的操作壓力可能會使膜面形成凝膠層的速度加快，加重膜污染，甚至使膜被壓得更緊、壓得更實，從而大大增加膜組件的總體過濾阻力。

因此，在實際生產應用過程中，必須摸清楚超濾過程的相關參數，確定最優(yōu)參數，從而提高膜通量，提高過濾效率。

3.2.3 膜清洗

膜組件在超濾藥液過程中，由于濃差極化現象導致膜通量逐漸降低，因此在使用一定時間后對超濾膜的清洗再生尤為重要，大量文獻都有報道膜清洗再生方法，大體可以分為化學清洗和物理清洗兩種。

物理清洗方法主要有純化水沖洗、氣液脈沖、反正沖等。化學清洗方法是用酸、堿、氧化劑、表面活性劑、酶以及鰲合劑等清洗膜面和膜孔污染物。在清洗受污染的超濾膜組件時，要結合藥液特性、膜材質特性和實際情況，選擇合理的清洗方法，以恢復膜通量等性能。

3.2.4 超濾膜的選擇

對于超濾膜污染而言，優(yōu)選超濾膜對減輕或降低膜污染有較大作用。歐興長等在膜材質及截留值對中藥超濾通量影響的研究中，用兩種膜組件對果膠、蛋白、鞣酸溶液進行超濾，結果表明，膜通量在兩種膜組件中的變化是不同的。金鵬康等采用三種不同截留分子量的超濾膜研究膜污染過程，研究結果表明，截留分子量越小，膜表面污染物質重量越大，膜污染越嚴重；反之，膜污染越小。陸曉峰等測試了5種不同材質的膜組件污染度和接觸角，結果表明，隨著接觸角增大，膜受蛋白污染的程度也相應增加。

4 結語

膜分離技術作為21世紀發(fā)展較快的高新技術，其作用尤其體現在除雜和純化方面，在保證中藥注射劑的安全性和有效性方面起著不可替代的作用。雖然膜分離技術的應用得到了足夠重視，且獲得了巨大的成就，但是仍有很多方面值得我們去深入研究和探討。