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不穩(wěn)定型心絞痛是心血管內科常見的危急重癥之一，其病理生理機制為冠狀動脈內粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊形成、破裂，導致血栓形成引起心肌缺血。炎癥反應及斑塊內基質合成減少、降解增加造成斑塊不穩(wěn)定、破裂，冠狀動脈血流中斷導致心血管事件的發(fā)生。單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)是一種特異性的單核細胞趨化因子，是脂質形成的重要因素，參與動脈粥樣硬化斑塊炎癥反應[1]?；|金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinases-2，MMP-2)可特異性降解膠原蛋白和基底膜，在斑塊內活性增高促使易損斑塊形成[2]。血清MCP-1和MMP-2水平均與動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成有關[3]。替格瑞洛是一種可逆性結合二磷酸腺苷受體拮抗劑，可選擇性抑制P2Y12，具有起效快、療效穩(wěn)定、出血風險低等優(yōu)點，于2011年7月被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市。近年來在國內應用越來越多。有研究發(fā)現，急性冠脈綜合征病人經皮冠狀動脈介入術(PCI)后應用替格瑞洛抗血小板聚集和炎癥反應效果優(yōu)于氯吡格雷，并可降低缺血事件發(fā)生率[4]。有關替格瑞洛和氯吡格雷對不穩(wěn)定型心絞痛病人血清MCP-1、MMP-2水平及其心功能的影響尚未見相關報道。本研究旨在探討替格瑞洛對不穩(wěn)定型心絞痛病人血清MCP-1、MMP-2水平及心功能的影響，為替格瑞洛的臨床應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2015年11月我科收治的不穩(wěn)定型心絞痛病人92例，其中男58例，女34例。納入標準：①符合中華醫(yī)學會心血管學會、《中華心血管病雜志》編輯委員會制定的《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》診斷標準[5]；②血小板計數>100×109/L；③入院前未服用氯吡格雷和替格瑞洛；④病人均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①抗血小板藥物不耐受或過敏者；②血小板計數<100×109/L或>450×109/L；③中途因病情變化行PCI者；④嚴重肺部、肝腎功能不全，惡性腫瘤等病史；⑤有消化道潰瘍或穿孔等疾?。虎抻谐鲅约膊?、凝血功能異常、服用抗凝藥物等。所有病人按照入院順序分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，每組46例，兩組病人括性別、年齡、既往病史、吸煙等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組病人均給予吸氧、臥床休息以及低鹽低脂飲食，監(jiān)測生命體征，根據血壓、血糖情況，給予降壓、降糖治療，心絞痛常規(guī)治療包括硝酸酯類藥物擴張冠狀動脈、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、ACEI/ARB等。氯吡格雷組在常規(guī)治療基礎上口服氯吡格雷，首次負荷劑量為300 mg，維持劑量為每次75 mg，每日1次；替格瑞洛組在常規(guī)治療基礎上口服替格瑞洛，首次負荷劑量為180 mg，維持劑量為每次45 mg，每日2次。兩組用藥時間均為6個月。

1.2.2 實驗室檢測 病人于治療前及治療后4周采集空腹靜脈血5 mL，常規(guī)分離血清，放置于-80 ℃冰箱保存，集中待測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清MCP-1、MMP-2水平，ELISA試劑盒購自北京易科攀博生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.3 心功能檢查 在治療前和治療后4周，采用彩色多普勒超聲心動圖儀(美國VIVID3型)進行檢測。病人取左側臥位，檢測左室收縮末期內徑(LVESD)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室射血分數(LVEF)、舒張早期充盈峰速度(E)與舒張晚期充盈峰速度(A)，計算比值(E/A)。

1.2.4 隨訪 采用門診復診或住院復查、電話、郵件等方式進行隨訪，隨訪時間為6個月，每月1次，觀察并記錄病人不良反應及心血管事件的發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血清MCP-1、MMP-2水平比較 治療前兩組血清MCP-1、MMP-2水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組治療后血清MCP-1、MMP-2水平較治療前均明顯下降(P<0.01)，且替格瑞洛組明顯低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清MCP-1、MMP-2水平比較(±s)

2.2 兩組治療前后心功能指標比較 治療前兩組LVEDD、LVESD、LVEF、E/A差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療4周后兩組LVEDD、LVESD較治療前均明顯下降(P<0.01)，且替格瑞洛組明顯低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療4周后LVEF、E/A較治療前明顯增加(P<0.05或P<0.01)，且替格瑞洛組明顯高于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標比較(±s)

2.3 兩組不良事件發(fā)生率比較 兩組病人均未出現肝腎功能及血常規(guī)異常。隨訪2個月時，替格瑞洛組有3例因出現呼吸困難而停用替格瑞洛；隨訪3個月時，氯吡格雷組4例行冠狀動脈支架植入術，替格瑞洛組2例行冠狀動脈支架植入術；隨訪5個月時替格瑞洛組失訪1例。氯吡格雷組胃腸道不良反應發(fā)生率14.3%(6/42)，與替格瑞洛組[7.5%(3/40)]比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.965，P=0.326)；氯吡格雷組皮疹發(fā)生率7.1%(3/42)，與替格瑞洛組[2.5%(1/40)]比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.952，P=0.329)；替格瑞洛組不良心血管事件發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.072，P=0.044)。詳見表4。

表4 兩組不良心血管事件發(fā)生率比較

3 討 論

在急性冠脈綜合征發(fā)病過程中，炎癥起到了重要作用。由于血小板活化，激活炎性細胞功能，刺激炎癥細胞趨化因子產生，吸引巨噬細胞及淋巴細胞在斑塊聚集，導致斑塊不穩(wěn)定性增加。MCP-1是屬于趨勢細胞因子家族中β家族成員之一，由巨噬細胞和內皮細胞產生，通過趨化、激活單核細胞，誘導斑塊內細胞炎性因子、趨化因子、基質金屬蛋白酶(MMPs)等表達增加，促進血栓形成，反映了斑塊急性炎癥過程，是預測心血管事件發(fā)生及預后的危險因子[6]。急性冠脈綜合征病人MCP-1水平顯著高于非冠心病病人，與高齡、糖尿病、吸煙等指標有關[7]。石一夫等[8]研究發(fā)現，MCP-1濃度隨著不同斑塊硬化程度而逐漸降低。血清MCP-1水平升高，提示斑塊存在急性炎癥反應，有發(fā)生急性冠脈綜合征的風險。

基質金屬蛋白酶是一組特異性降解細胞外基質的鋅離子依賴性蛋白水解酶家族，參與動脈粥樣硬化形成過程，其中，MMP-2是影響斑塊穩(wěn)定性的主要基質金屬蛋白酶[9]。MCP-1趨化和激活單核細胞，分泌多種炎性因子，誘導內皮細胞分泌MMP-2等基質金屬蛋白酶降解基底膜，加快低密度脂蛋白的滲透，使內皮細胞轉化為泡沫細胞，從而發(fā)生動脈粥樣硬化[10]。因此，MCP-1和MMP-2具有協同作用。急性冠脈綜合征病人血清MMP-2明顯升高，與冠狀動脈病變密切相關，可反映急性冠脈綜合征病人動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定或破裂，有助于冠狀動脈病變嚴重程度的危險分層[11]。

有關替格瑞洛對不穩(wěn)定型心絞痛病人炎癥因子及心功能的影響尚未見相關的報道。楊威等[12]研究表明，對于接受PCI的不穩(wěn)定型心絞痛病人，替格瑞洛較氯吡格雷可顯著降低血清炎癥因子水平，抗炎作用更強，降低缺血事件發(fā)生率，且不增加出血事件。張勁松[13]研究發(fā)現，替格瑞洛治療老年非ST段抬高型急性冠脈綜合征病人1周后，替格瑞洛組炎癥因子下降速度快于氯吡格雷組，心功能改善幅度大于氯吡格雷組。替格瑞洛較氯吡格雷能更快降低機體炎癥反應程度，保護心功能作用更明顯。劉怡等[14]研究發(fā)現，急性冠脈綜合征病人血漿MCP-1和凝血酶原片段1+2(F1+2)水平與心功能分級呈正相關，與LVEF水平呈負相關。本研究結果顯示，替格瑞洛組治療4周后血清MCP-1、MMP-2水平明顯低于治療前，且替格瑞洛組下降水平明顯高于氯吡格雷組；治療4周后LVEDD、LVESD較治療前均明顯下降，LVEF、E/A較治療前明顯增加，且替格瑞洛組改善心功能效果明顯優(yōu)于氯吡格雷組。提示替格瑞洛能更好地抑制炎癥反應，降低心肌損傷程度，有利于保護心功能，改善預后。

PLATO研究結果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療12個月后心血管死亡和心肌梗死發(fā)生率顯著降低[15]。楊玉輝等[16]研究表明，替格瑞洛組不良心血管事件發(fā)生率低于氯吡格雷組(P<0.05)，呼吸困難及出血風險略高于氯吡格雷組，替格瑞洛聯合阿司匹林治療急性冠脈綜合征，臨床療效確切，具有良好的安全性和耐受性。在本研究中，有3例因呼吸困難而停用替格瑞洛，隨訪6個月，替格瑞洛組不良心血管事件發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，與PLATO結果基本一致。提示替格瑞洛有著更好的臨床療效和預后。由于本研究樣本量偏少，隨訪時間偏短，這一結果趨勢是否與PLATO結果相一致，還有待于擴大樣本量及延長隨訪時間來進一步證實。

綜上所述，替格瑞洛有著更好的抗血小板聚集和抗炎作用，不良心血管事件發(fā)生率更低。替格瑞洛可能是通過抑制血清MCP-1、MMP-2水平來發(fā)揮抗炎作用，穩(wěn)定斑塊，改善心功能。隨著替格瑞洛應用研究的深入，在急性冠脈綜合征治療中將起到越來越重要的作用。