張 坦，孫 易，丁樹(shù)哲

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運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)AMPK調(diào)控線粒體質(zhì)量控制的機(jī)制研究進(jìn)展

張 坦1, 2，孫 易1,2，丁樹(shù)哲1,2

1. 華東師范大學(xué) 青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 上海 200241; 2. 華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院, 上海 200241

作為高度動(dòng)態(tài)化的細(xì)胞器，線粒體處于持續(xù)動(dòng)態(tài)變化中，其生物發(fā)生、融合分裂和自噬之間的平衡對(duì)維持線粒體網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。骨骼肌線粒體的運(yùn)動(dòng)性適應(yīng)包括兩個(gè)方面，即線粒體數(shù)量的增加及線粒體質(zhì)量（結(jié)構(gòu)與功能）的完善。運(yùn)動(dòng)不僅能夠促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，同時(shí)亦可誘導(dǎo)、促進(jìn)線粒體自噬等逆向適應(yīng)，其中腺苷酸活化蛋白激酶（Amp activated protein kinase, AMPK）被認(rèn)為在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究綜述了運(yùn)動(dòng)通過(guò)AMPK對(duì)線粒體質(zhì)量控制產(chǎn)生的干預(yù)作用及具體分子機(jī)制。

運(yùn)動(dòng)；線粒體；質(zhì)量控制；腺苷酸活化蛋白激酶

1 線粒體質(zhì)量控制概述

線粒體是真核細(xì)胞內(nèi)普遍存在的細(xì)胞器，做為細(xì)胞生物氧化磷酸化的重要場(chǎng)所，為機(jī)體提供大部分能量。然而，線粒體不僅是真核細(xì)胞的能量工廠，更是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控中心。其中線粒體在氧化磷酸化提供ATP的同時(shí)伴隨有活性氧（reactive oxygen species, ROS）的產(chǎn)生，過(guò)量的ROS則攻擊線粒體DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)、脂質(zhì)及蛋白質(zhì)等生物大分子物質(zhì)，而且線粒體是ROS首先攻擊的靶點(diǎn)。受損線粒體堆積增加進(jìn)而產(chǎn)生更多的ROS，最終使得氧化還原失衡，形成惡性循環(huán)。因此，及時(shí)清理受損線粒體并重復(fù)利用線粒體內(nèi)容物，對(duì)于維持細(xì)胞產(chǎn)生ATP的能力和產(chǎn)生線粒體尤為重要。相應(yīng)地，機(jī)體在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中形成了一套完善的機(jī)制即線粒體質(zhì)量控制（mitochondrial quality control, MQC）來(lái)確保線粒體數(shù)量及質(zhì)量的相對(duì)穩(wěn)定，其包括線粒體生物發(fā)生、動(dòng)態(tài)變化（融合分裂）及自噬三個(gè)階段。首先，兩個(gè)受損線粒體相遇后經(jīng)歷融合、分裂形成一個(gè)功能正常的線粒體和一個(gè)線粒體膜電位較低的線粒體，前者進(jìn)入線粒體循環(huán)中重新發(fā)揮作用，而后者則不再執(zhí)行功能，經(jīng)線粒體自噬途徑被選擇性清除降解[17]（圖1）。

圖1 線粒體質(zhì)量控制示意圖[17]

Figure1. Regulation of Mitochondrial Quality Control

注：biogenesis：生物發(fā)生；accumulation of damage：損傷累積；fusion：融合；fission：分裂；depoplarization：去極化；phagophore：吞噬泡；lysosome：溶酶體；autophagosome：自噬體；mitophagy：線粒體自噬；mitochondrial life cycle：線粒體生命循環(huán)。

2 運(yùn)動(dòng)調(diào)控線粒體質(zhì)量控制的分子機(jī)制

2.1 運(yùn)動(dòng)通過(guò)激活A(yù)MPK/PGC-1α信號(hào)軸促進(jìn)線粒體生物發(fā)生

線粒體生物發(fā)生是指細(xì)胞中新的線粒體形成的過(guò)程。然而需要注意的是，線粒體生物發(fā)生過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，主要是由于線粒體是半自主細(xì)胞器，同時(shí)受細(xì)胞核基因與線粒體基因的雙重調(diào)控。已知線粒體中的蛋白質(zhì)僅有少數(shù)是由線粒體基因編碼，其余99%的線粒體蛋白質(zhì)均由細(xì)胞核基因編碼，所以，線粒體生物發(fā)生涉及兩個(gè)彼此分開(kāi)的遺傳系統(tǒng)。研究表明，線粒體生物發(fā)生始于多個(gè)細(xì)胞核分子事件，其中過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ輔激活蛋白-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha, PGC-1α）是目前已知調(diào)控線粒體生物發(fā)生最為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。在細(xì)胞核內(nèi)，PGC-1α與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，輔激活核呼吸因子2（nuclear respiratory factor-1/2, NRF-2），同時(shí)NRF2又輔激活核呼吸因子1（NRF1），從而上調(diào)NRF1和NRF的轉(zhuǎn)錄水平。上調(diào)的NRFs作為轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而激活一系列核基因編碼的線粒體蛋白基因序列，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)線粒體生物發(fā)生過(guò)程中所需相關(guān)基因的調(diào)控[11]。

關(guān)于運(yùn)動(dòng)與線粒體生物發(fā)生的研究始于1967年，Holloszy等人[10]首次報(bào)道證實(shí)，運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)骨骼肌線粒體增生，即野生型動(dòng)物肌肉比家養(yǎng)型動(dòng)物肌肉含有更多的線粒體，同時(shí)，長(zhǎng)期跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)顯著增強(qiáng)大鼠骨骼肌的線粒體蛋白表達(dá)及酶活性，這一開(kāi)創(chuàng)性的研究開(kāi)啟了線粒體運(yùn)動(dòng)適應(yīng)的研究之門(mén)。隨后一系列的研究證實(shí)，急性運(yùn)動(dòng)與長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)均可促進(jìn)骨骼肌中線粒體增生過(guò)程中關(guān)鍵蛋白的表達(dá)[18,21,34]。而且運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生涉及一系列信號(hào)通路，其中PGC-1α對(duì)于運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的線粒體增生意義重大。一方面，運(yùn)動(dòng)應(yīng)激條件下，細(xì)胞質(zhì)中的PGC-1α移位至細(xì)胞核內(nèi)并通過(guò)與NRF1和NRF2共同轉(zhuǎn)錄線粒體組成蛋白及線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A, Tfam），而Tfam是參與線粒體DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制以及擬核形成的重要因子。另一方面，運(yùn)動(dòng)應(yīng)激下，PGC-1α移位至線粒體并與Tfam結(jié)合形成復(fù)合物，從而促進(jìn)線粒體DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制[27]。由此可知，PGC-1α的移位以及與NRF-1/2、ERR、Tfam的結(jié)合是運(yùn)動(dòng)調(diào)控線粒體增生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而值得注意的是，近期的研究表明，轉(zhuǎn)錄因子EB（the transcription factor EB, TFEB）不僅是溶酶體生成的關(guān)鍵調(diào)控因子[30]，其同樣參與調(diào)控運(yùn)動(dòng)應(yīng)激條件下線粒體的生物發(fā)生，而且不依賴于PGC-1α和PGC-1β[23]。但另有其它研究表明，運(yùn)動(dòng)引發(fā)的骨骼肌內(nèi)TFEB表達(dá)上調(diào)和活性增強(qiáng)依賴于PGC-1α[7]，且TFEB可直接與PGC-1α基因的啟動(dòng)子結(jié)合進(jìn)而激活后者的基因表達(dá)[29]。這說(shuō)明目前關(guān)于TFEB與PGC-1α、線粒體生成的研究尚未完全明了，仍需進(jìn)一步的深入探討。

腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase, AMPK)是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是機(jī)體重要的能量感受器。諸多研究表明，活化的AMPK可通過(guò)上調(diào)PGC-1α的活性進(jìn)而促進(jìn)線粒體的生物發(fā)生[5, 9]。運(yùn)動(dòng)、能量限制、肌肉收縮等刺激下，細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比值增加到一定程度可激活A(yù)MPK，隨后活化的AMPK可直接磷酸化PGC-1α的Thr177和Ser538位點(diǎn)[12]，后者進(jìn)一步移位至細(xì)胞核內(nèi)并與轉(zhuǎn)錄因子NRF1和NRF2相互作用，從而激活一系列核基因編碼的線粒體蛋白基因序列[11]。其次，PGC-1α亦受翻譯后修飾的影響，尤其是乙?；土姿峄揎?。如前所述，肌肉收縮引發(fā)的能量變化可磷酸化AMPK，后者進(jìn)而通過(guò)高濃度的NAD+激活沉默信息因子2相關(guān)酶1（silent mating type information regulation 2 homolog1, Sirt1），隨后Sirt1去乙?；疨GC-1α[25]而使其激活，從而觸發(fā)線粒體生物發(fā)生。此外，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的PGC-1α線粒體移位同樣依賴于AMPK[32]。值得一提的是，Rabinovitch等人[26]最新的研究結(jié)果表明，線粒體ROS（mROS）是一種生理性的AMPK激活劑，且mROS對(duì)于激活A(yù)MPK及其下游一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如PGC-1α的活化和細(xì)胞自噬關(guān)鍵因子ULK1（uncoordinated -51-like-kinase 1）的磷酸化均是必需的。由上可知，AMPK作為關(guān)鍵信號(hào)分子，在運(yùn)動(dòng)調(diào)控的線粒體生物發(fā)生進(jìn)程中具有不可替代的中心調(diào)控作用，且運(yùn)動(dòng)應(yīng)激條件下引發(fā)的機(jī)體能量代謝的變化及mROS的生成均可能激活A(yù)MPK，進(jìn)而促進(jìn)線粒體生物發(fā)生。

2.2 運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)激活A(yù)MPK/MFF信號(hào)通路促進(jìn)線粒體分裂

作為細(xì)胞內(nèi)重要的供能細(xì)胞器，線粒體功能是機(jī)體生理病理變化中的關(guān)鍵指證。在正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)線粒體處于動(dòng)態(tài)變化中，包括線粒體形態(tài)和結(jié)構(gòu)的變化、線粒體在細(xì)胞內(nèi)分布的變化、單個(gè)線粒體的分裂再生與線粒體之間的相互融合。線粒體的動(dòng)態(tài)變化包括線粒體的融合與分裂，且融合分裂事件主要由多種蛋白質(zhì)精確調(diào)控完成。參與線粒體融合的關(guān)鍵分子有線粒體融合蛋白1/2（mitofusin1, Mfn1; mitofusin2, Mfn2）、視神經(jīng)萎縮相關(guān)蛋白1（optic atrophy, OPA1）等，其中線粒體外膜（outer mitochondrial membrane, OMM）的融合由Mfn1/2介導(dǎo)，線粒體內(nèi)膜（inner mitochondrial membrane, IMM）的融合則由OPA1介導(dǎo)；參與線粒體分裂的關(guān)鍵分子有動(dòng)態(tài)相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1, DRP1）和線粒體分裂蛋白1（mitochondrial fission 1, Fis1），其中OMM的分裂由DRP1介導(dǎo)調(diào)控，F(xiàn)is1或線粒體分裂因子-1（mitochondrial fission factor, MFF）可募集DRP1至受損線粒體。進(jìn)一步研究顯示，DRP1定位至OMM依賴于Fis1，但也有研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物敲除Fis1并未影響DRP1的定位[2]，這說(shuō)明Fis1對(duì)于線粒體分裂可能是非必需的，而其它關(guān)鍵性分子，如MFF對(duì)于DRP1的定位及線粒體分裂則起關(guān)鍵作用[39]。

然而，目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)線粒體動(dòng)態(tài)變化影響的研究并不多，且多聚焦于不同方式運(yùn)動(dòng)對(duì)線粒體融合分裂相關(guān)基因表達(dá)的影響層面。早期研究表明，一次性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可顯著降低SD大鼠及人體骨骼肌中線粒體融合相關(guān)基因Mfn1、Mfn2的表達(dá)[1,4]，但近期有研究顯示，一次性抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)線粒體融合分裂基因的表達(dá)均無(wú)影響，同時(shí)，長(zhǎng)期抗阻運(yùn)動(dòng)或抗阻運(yùn)動(dòng)結(jié)合熱量限制則均能顯著增加融合基因Mfn1、Mfn2、OPA1的表達(dá)[15,16]，這說(shuō)明不同方式、不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的線粒體融合的分子機(jī)制可能不同。此外，與線粒體融合對(duì)運(yùn)動(dòng)的應(yīng)激反應(yīng)不同，一次性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)及長(zhǎng)期跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)均顯著上調(diào)線粒體分裂相關(guān)基因Fis1的表達(dá)[1,4]。

以上研究結(jié)果說(shuō)明，目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)與線粒體融合分裂的研究有限，尤其是關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控線粒體融合分裂的分子機(jī)制的研究較少。值得注意的是，Toyama等人[33, 38]最近研究發(fā)現(xiàn)，活化狀態(tài)的AMPK能夠磷酸化MFF Ser155/Ser172位點(diǎn)，進(jìn)而募集DRP1定位至OMM，隨后開(kāi)啟線粒體分裂，而且MFF的磷酸化缺失可抑制線粒體分裂，阻礙線粒體自噬，這說(shuō)明AMPK誘導(dǎo)的MFF磷酸化對(duì)于線粒體分裂及線粒體自噬是必需的。因此推測(cè)，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)激活A(yù)MPK，磷酸化MFF，進(jìn)而促進(jìn)線粒體分裂及隨后的線粒體自噬。

2.3 運(yùn)動(dòng)通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR/ULK1信號(hào)途徑促進(jìn)線粒體自噬

線粒體自噬是指在氧化損傷、營(yíng)養(yǎng)缺乏、細(xì)胞衰老等應(yīng)激條件下，細(xì)胞內(nèi)的線粒體發(fā)生去極化損傷，其中兩個(gè)受損線粒體經(jīng)融合分裂過(guò)程形成一個(gè)功能正常的“健康線粒體”和一個(gè)線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential, MMP）較低的線粒體，后者被特異性包裹進(jìn)入自噬體中并與溶酶體結(jié)合，從而完成損傷線粒體的降解清除，維持線粒體穩(wěn)態(tài)。關(guān)于損傷線粒體如何被自噬體識(shí)別，目前研究普遍認(rèn)為PINK1/Parkin（PTEN-induced putative kinase protein1/Parkin）、Bnip3（BCL2 and adenovirus E1B 19kDa protein-interacting protein 3）/ Nix（NIP3-like protein X, NIX, 又稱(chēng)BNIP3L）以及FUNDC1是介導(dǎo)線粒體自噬的關(guān)鍵通路，其中PINK1/Parkin是最為經(jīng)典的線粒體自噬途徑。PINK1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，正常生理?xiàng)l件下，PINK1合成后不斷轉(zhuǎn)移至線粒體并與線粒體外膜轉(zhuǎn)運(yùn)酶（translocase of the outer membrane, TOM）結(jié)合形成一個(gè)700 kDa的復(fù)合物進(jìn)而進(jìn)入線粒體膜間隙[19]，隨后又與線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)酶（translocase of the inner membrane, TIM）作用，并被內(nèi)膜菱狀蛋白（presenilin-associated Rhomboid-like protein, PARL）迅速降解[13]。因此健康線粒體中PINK1的含量較低，其自噬活性處于基礎(chǔ)水平。在損傷、衰老等應(yīng)激狀態(tài)下，線粒體膜電位下降，PINK1不再向內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)及與TOM結(jié)合，而是定位于線粒體外膜并從細(xì)胞質(zhì)中募集Parkin至損傷線粒體。Parkin是一個(gè)E3泛素連接酶，可級(jí)聯(lián)泛素化下游的一系列線粒體蛋白，如線粒體裝配調(diào)節(jié)因子（mitochondrial assembly regulatory factor, MARF）、Mfn1/Mfn2和電壓依賴性陽(yáng)離子通道蛋白1（voltage-dependent anion selective channel protein , VDAC）等。最終抑制受損線粒體的流動(dòng)性及其與正常線粒體的融合，促進(jìn)自噬體對(duì)受損線粒體的特異性識(shí)別并包裹，使得受損線粒體得以清除。與PINK1/Parkin不同，Bnip3/Nix途徑介導(dǎo)調(diào)控哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞中線粒體的降解，一方面，Nix可與Bcl-2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來(lái)解離Bcl-2/Beclin1復(fù)合物，誘發(fā)自噬。另一方面，Nix不僅參與募集Parkin至受損線粒體，還可與LC3蛋白直接結(jié)合并招募LC3至損傷線粒體，進(jìn)而激活線粒體自噬[24]。此外，2012年，Liu等人[22]首次鑒定出了一種在缺氧條件下參與調(diào)控哺乳動(dòng)物線粒體自噬的線粒體膜蛋白FUNDC1。在低氧條件下，蛋白激酶Src磷酸化FUNDC1 的LIR Thy18位點(diǎn)，抑制FUNDC1與LC3的相互作用，進(jìn)而下調(diào)線粒體自噬活性。但同時(shí)低氧刺激亦能募集ULK1至受損線粒體，ULK1進(jìn)而磷酸化FUNDC1的Ser17位點(diǎn)，誘導(dǎo)線粒體自噬[35]，這說(shuō)明低氧誘導(dǎo)的線粒體自噬途徑并非單一，而可能是多條通路共同作用的結(jié)果。此外，Chen等人[3]近期的研究結(jié)果表明，F(xiàn)UNDC1不僅通過(guò)與LC3b結(jié)合進(jìn)而激活線粒體自噬，它還可與DRP1和OPA1相互作用進(jìn)而調(diào)控線粒體融合或分裂。

圖2 AMPK介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)調(diào)控線粒體質(zhì)量控制的分子機(jī)制示意圖[5]

Figure2. The Molecular Mechanisms of Exercise-induced AMPKRegulating Mitochondrial Quality Control

注：實(shí)線箭頭代表已經(jīng)被證實(shí)的通路，虛線箭頭代表運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的可能通路。

以往關(guān)于線粒體的研究主要集中于線粒體生成等正向適應(yīng)領(lǐng)域，對(duì)于線粒體自噬這一“逆向適應(yīng)”領(lǐng)域的報(bào)道較少。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不僅促進(jìn)線粒體生成（正向適應(yīng)），也能激活線粒體自噬。諸多研究顯示，在線粒體自噬的進(jìn)程中，一系列級(jí)聯(lián)放大信號(hào)事件參與其中。迄今為止，研究較為深入的是AMPK/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）/ ULK1途徑。在正常生理狀態(tài)下，mTOR磷酸化ULK1 Ser757位點(diǎn)，阻礙AMPK與ULK1的相互作用，進(jìn)而降低ULK1的活性并抑制其與Atg13、FIP200結(jié)合形成ULK1-Atg13-FIP200復(fù)合物，從而確保細(xì)胞自噬處于基礎(chǔ)水平[14]。而運(yùn)動(dòng)、能量限制、白藜蘆醇、AICAR等應(yīng)激因素可激活A(yù)MPK進(jìn)而促進(jìn)線粒體自噬。活化的AMPK可磷酸化TSC-2（tuberous sclerosis complex 2），下調(diào)Rheb-GTP，從而抑制mTORC1的活性[31]；也可磷酸化接頭蛋白R(shí)aptor，增加Raptor與14-3-3蛋白的結(jié)合，從而阻礙Raptor與mTOR或mTOR底物的結(jié)合[8]，解除mTOR對(duì)ULK1 Ser757位點(diǎn)的磷酸化抑制作用，誘導(dǎo)ULK1與AMPK結(jié)合，隨后AMPK磷酸化ULK1 Ser317/Ser467/Ser555/ Ser637/Ser777/Thr574位點(diǎn)，增強(qiáng)ULK1活性并促進(jìn)ULK1-Atg13-FIP200復(fù)合體的形成[14,20]。在ULK1的諸多磷酸化位點(diǎn)中，Ser555位點(diǎn)被認(rèn)為是AMPK的主要磷酸化靶點(diǎn)[6]。進(jìn)一步的研究結(jié)果也證實(shí)，AMPK激活劑AICAR能夠上調(diào)ULK1 Ser555的磷酸化水平，解除mTOR與ULK1-Atg13-FIP200復(fù)合體之間的作用，促進(jìn)線粒體自噬。此外，有研究顯示，AMPK不僅能夠通過(guò)磷酸化TSC2和Raptor途徑抑制mTOR活性，其還可通過(guò)抑制mTOR向溶酶體的定位來(lái)激活線粒體自噬[28]。值得注意的是，近期有研究證實(shí)，AMPK被激活后通過(guò)抑制mTOR可引發(fā)TFEB的去磷酸化，隨后TFEB移位至細(xì)胞核內(nèi)并參與調(diào)控一系列與溶酶體活性和自噬密切相關(guān)的基因表達(dá)[9, 37]。

以上研究結(jié)果說(shuō)明，運(yùn)動(dòng)、能量限制、白藜蘆醇、AICAR等應(yīng)激因素可激活A(yù)MPK，活化狀態(tài)的AMPK不僅通過(guò)磷酸化TSC2和Raptor，抑制mTOR的活性，增加AMPK與ULK1的相互作用，上調(diào)ULK1的活性，激活線粒體自噬；同時(shí)，AMPK還可抑制mTOR向溶酶體的定位進(jìn)而上調(diào)線粒體自噬。

3 研究小結(jié)

運(yùn)動(dòng)對(duì)線粒體質(zhì)量控制具有關(guān)鍵調(diào)控作用[5,36]，其中AMPK是運(yùn)動(dòng)調(diào)控線粒體質(zhì)量控制的匯聚點(diǎn)。首先，運(yùn)動(dòng)通過(guò)激活A(yù)MPK/PGC-1α途徑增加線粒體生物發(fā)生；其次，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)上調(diào)AMPK/MFF信號(hào)軸促進(jìn)線粒體分裂；此外，運(yùn)動(dòng)亦可通過(guò)誘導(dǎo)AMPK/mTOR/ULK1通路激活線粒體自噬途徑。

然而，關(guān)于運(yùn)動(dòng)與線粒體質(zhì)量調(diào)控的研究仍存在一些亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題:1）AMPK是調(diào)控線粒體質(zhì)量控制機(jī)制的樞紐，但AMPK是否存在于線粒體中目前仍舊未知。鑒于線粒體是機(jī)體能量產(chǎn)生的重要場(chǎng)所，而AMPK又是對(duì)能量變化極其敏感的感受器，因此推測(cè)AMPK可能定位于線粒體中，但該假設(shè)亟需進(jìn)一步的研究證實(shí)[9]。2）PINK1/Parkin是目前已知調(diào)控線粒體自噬最為經(jīng)典的途徑，但AMPK及其下游靶基因是否參與調(diào)控PINK1/Parkin途徑尚未明確。基于羰基氰化物間氯苯腙（carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone, CCCP）不僅是AMPK的激活劑，同時(shí)還可誘導(dǎo)PINK1/Parkin調(diào)控的線粒體途徑，因此推測(cè)AMPK及其下游靶基因可能參與調(diào)控PINK1/Parkin途徑。3）已有研究表明mROS是AMPK的激活劑，對(duì)于激活A(yù)MPK及其下游一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)不可或缺。但運(yùn)動(dòng)應(yīng)激引發(fā)的mROS生成增多能否通過(guò)激活A(yù)MPK進(jìn)而調(diào)控其下游的一系列通路仍缺乏直接證據(jù)。4）已知活化的AMPK可引發(fā)TFEB移位至細(xì)胞核內(nèi)并參與調(diào)控自噬相關(guān)基因的表達(dá)，且TFEB亦被證實(shí)參與調(diào)控運(yùn)動(dòng)應(yīng)激下線粒體的生成。但目前鮮見(jiàn)研究報(bào)道AMPK能否通過(guò)促進(jìn)TFEB的核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而同時(shí)調(diào)控線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬。除此之外，TFEB調(diào)控的線粒體生成途徑是否依賴于PGC-1α也尚未有定論。雖然目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)與線粒體質(zhì)量控制的研究仍存在較多空白，但不可否認(rèn)的是，以上問(wèn)題的解決將有助于人類(lèi)更加充分地認(rèn)識(shí)運(yùn)動(dòng)調(diào)控線粒體質(zhì)量控制的分子機(jī)制，并為今后線粒體相關(guān)疾病的治療提供理論依據(jù)。

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The Research Progress of Mechanisms of Exercise-Induced AMPK Regulating Mitochondrial Quality Control

ZHANG Tan1, 2, SUN Yi1, 2, DING Shu-zhe1, 2

1.Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention, Ministry of Education, East China Normal University, Shanghai 200241, China; 2. East China Normal University, Shanghai 200241 China.

Mitochondria are highly dynamic organelles that under continuous dynamic changes, and the balance between mitochondrial biogenesis, mitochondrial dynamics and mitophagy is crucial to maintain mitochondrial network. The mitochondrial adaption induced by exercise in skeletal muscle includes coordinated improvements in quantity (content) and quality (structure and function). Regular exercise training has known to promote mitochondrial biogenesis, but recent work has demonstrated that it also has a profound impact on mitochondrial dynamics (fusion and fission) and clearance (mitophagy), among which Amp activated protein kinase (AMPK) is considered to play an important role. In this paper, AMPK mediated effect and molecular mechanism of exercise on mitochondrial quality is reviewed.

G804.7

A

1002-9826(2018)06-0097-06

10.16470/j.csst.201806013

2017-01-06；

2018-09-02

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（31671241）。

張?zhí)?女,在讀博士研究生,主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)適應(yīng)與線粒體調(diào)控, E-mail: zhangtan9999@126.com。