胡暉 程震鋒 韋凡平

冠狀動(dòng)脈慢血流（coronary slow flow，CSF）是指在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)中，冠狀動(dòng)脈未見明顯狹窄性病變，而遠(yuǎn)端血流的灌注延遲現(xiàn)象，需排除冠狀動(dòng)脈痙攣、冠狀動(dòng)脈內(nèi)氣體栓塞等因素。CSF可出現(xiàn)胸悶、胸痛等心絞痛的癥狀，嚴(yán)重時(shí)也可發(fā)生心肌梗死及猝死[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)CSF在疑似冠心病的冠狀動(dòng)脈造影中的發(fā)生率約5.5%～19%[3-5]。CSF的病因及發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，目前認(rèn)為與內(nèi)皮功能失調(diào)及心肌微循環(huán)障礙有關(guān)。目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一有效的治療方法，但有研究提示高同型半胱氨酸（Hcy）所致的高氧化應(yīng)激反應(yīng)可損傷冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管功能障礙，在CSF發(fā)病中起重要作用[6-7]。葉酸可有效降低Hcy，因此本研究通過(guò)觀察CSF患者的血Hcy水平，給予患者服用葉酸，觀察葉酸在CSF患者中的效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 將湖州市中心醫(yī)院心內(nèi)科2014年5月至2016年12月的擬診冠心病并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診為CSF的患者62例作為CSF組，冠狀動(dòng)脈造影提示為正常者33例作為正常對(duì)照組。CSF組男40 例，女 22 例，年齡 48～69（55.3±5.9）歲；正常對(duì)照組男 21 例，女 12 例，年齡 43～67（52.7±6.8）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）CSF診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：冠狀動(dòng)脈造影正常或接近正常（狹窄程度＜40%）；TIMI血流2級(jí)（需要≥3個(gè)心動(dòng)周期充盈遠(yuǎn)端血管）；三支評(píng)價(jià)血管中至少有一支存在血流減慢；同時(shí)排除可能的繼發(fā)性慢血流。CSF組所有患者6個(gè)月后復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，TIMI3級(jí)表明治療有效，2級(jí)則表明治療無(wú)效。（2）高 Hcy診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：血漿 Hcy＞10μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死、肝腎功能不全、血液病、急慢性感染、自身免疫病、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、惡性腫瘤。兩組受檢者性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 亞組分組及服藥方法 入院后第2天清晨檢測(cè)兩組受檢者血漿葉酸水平、Hcy水平、血生化、血常規(guī)等指標(biāo)。入院后1周內(nèi)冠狀動(dòng)脈造影。采用隨機(jī)數(shù)字表法將CSF組分為實(shí)驗(yàn)亞組32例，非實(shí)驗(yàn)亞組30例，非實(shí)驗(yàn)亞組給予常規(guī)治療，具體為：阿司匹林腸溶片（商品名：拜阿司匹林片，德國(guó)拜耳公司，批號(hào)BJ33801）0.1g 1次/d、阿托伐他汀（商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司，批號(hào)S47693）20mg 1次/d的常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)亞組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用葉酸片（北京北大藥業(yè)有限公司）0.8mg 1次/d，持續(xù)服用。

1.2.2 隨訪與觀察指標(biāo) 比較CSF組及實(shí)驗(yàn)亞組與非實(shí)驗(yàn)亞組與正常對(duì)照組的血漿Hcy水平、葉酸水平。治療后2年，兩亞組的冠狀動(dòng)脈造影情況，胸悶、胸痛癥狀發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后Hcy及葉酸水平比較 見表1。

表1 兩組受檢者治療前后Hcy、葉酸水平比較

由表1可見，CSF組治療前Hcy水平高于正常對(duì)照組，葉酸水平低于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。CSF組及實(shí)驗(yàn)亞組治療后的血漿Hcy水平均低于治療前，葉酸水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。非實(shí)驗(yàn)亞組治療后Hcy水平低于治療前，葉酸水平高于治療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）

2.2 CSF組兩組亞組經(jīng)治療后冠狀動(dòng)脈造影好轉(zhuǎn)情況及胸悶、胸痛發(fā)生情況比較 見表2。

表2 治療后兩亞組冠狀動(dòng)脈造影好轉(zhuǎn)率及胸悶、胸痛發(fā)生情況比較[例（%）]

由表2可見，治療后6個(gè)月，實(shí)驗(yàn)亞組冠狀動(dòng)脈造影好轉(zhuǎn)率高于非實(shí)驗(yàn)亞組（P＜0.01），在對(duì)患者隨訪2年期間，實(shí)驗(yàn)亞組胸悶、胸痛的發(fā)生情況低于非實(shí)驗(yàn)亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

Hcy水平升高是心腦血管疾病危險(xiǎn)因素已明確，高Hcy血癥與高血壓在導(dǎo)致心腦血管病方面存在協(xié)同作用，伴有高Hcy血癥的高血壓患者，發(fā)生心腦血管事件危險(xiǎn)性為正常人25～30倍[10]，目前國(guó)內(nèi)外已將口服葉酸治療H型高血壓（合并高Hcy的高血壓）納入高血壓病治療指南。目前較多研究認(rèn)為，Hcy水平高可損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致CSF。Hcy是一種含硫氨基酸，在維持細(xì)胞功能方面起重要作用，在巰基氧化過(guò)程中產(chǎn)生具有內(nèi)皮毒性作用的活性氧產(chǎn)物，抑制一氧化氮合酶的合成和活性、抑制L-精氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；其次，在某些金屬離子的存在下，Hcy還可自身氧化產(chǎn)生具有毒性反應(yīng)的反應(yīng)性氧系列，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制內(nèi)皮一氧化氮的合成及促進(jìn)其降解，從而導(dǎo)致血管舒張功能異常，血管阻力增加、血流速度減慢，最終出現(xiàn)CSF[11]。

Tang等[12]研究發(fā)現(xiàn)高Hcy和男性是發(fā)生CSF的危險(xiǎn)因素。我們的研究發(fā)現(xiàn)，CSF患者血Hcy顯著高于正常對(duì)照組，且CSF患者中高Hcy患者的比率達(dá)88.7%。Evrengul等[13]發(fā)現(xiàn)，CSF患者的幽門螺旋桿菌感染率明顯高于正常血流者，CSF患者的血清Hcy顯著高于正常對(duì)照組，而血清葉酸水平顯著低于正常對(duì)照組，所以他們認(rèn)為幽門螺旋桿菌的感染致葉酸吸收障礙而導(dǎo)致了Hcy水平增高。

葉酸是一種人體必需的水溶性維生素，葉酸作為一碳單位供體又可以影響體內(nèi)的甲基化代謝。葉酸缺乏會(huì)引起高Hcy血癥。葉酸轉(zhuǎn)化為N6甲基葉酸后直接參與蛋氨酸的合成，從而降低血漿Hcy濃度。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶活性改變，使蛋氨酸循環(huán)障礙，Hcy升高。所以通過(guò)補(bǔ)充葉酸可有效降低血漿Hcy濃度。本研究發(fā)現(xiàn)，CSF患者血葉酸水平顯著低于正常對(duì)照組，同時(shí)也有研究認(rèn)為服用0.8mg/d的葉酸劑量已達(dá)最佳效果，大于此劑量未見更好效果[14]，所以我們給予實(shí)驗(yàn)亞組加用葉酸0.8mg/d治療，6個(gè)月后實(shí)驗(yàn)亞組血Hcy顯著下降，而葉酸水平顯著上升，復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影也發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)亞組慢血流好轉(zhuǎn)率明顯高于非實(shí)驗(yàn)亞組。本研究結(jié)果證明了高Hcy確實(shí)與CSF存在一定因果關(guān)系。通過(guò)隨訪，雖然未發(fā)現(xiàn)此類患者發(fā)生嚴(yán)重心臟不良事件，但也發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)葉酸治療的患者癥狀發(fā)生率也明顯低于非實(shí)驗(yàn)亞組，所以筆者認(rèn)為給予CSF患者葉酸治療是必要的。

當(dāng)然，本研究中也發(fā)現(xiàn)，約11.3%的CSF患者未合并高Hcy，所以CSF不全由高Hcy引起，可能高Hcy也僅為一個(gè)高危因素，其發(fā)生機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。