文浩 倪娜娜 蘭娟 楊帆 樊雙義

鉈（thallium）是一種質(zhì)軟、無(wú)彈性、銀白色的稀有重金屬，在自然界中含量很低，主要以氧化物、硫化物、硫酸鹽、鹵化物等化合物形式存在[1]。鉈鹽因無(wú)色無(wú)味并有劇毒，曾被作為滅鼠劑廣泛應(yīng)用于生活中，后因環(huán)境污染或誤食中毒而被大多數(shù)國(guó)家禁用[2]。近些年，隨著社會(huì)的發(fā)展，鉈又被廣泛應(yīng)用于工業(yè)及軍事中，這些增加了人們職業(yè)性接觸和口服中毒的機(jī)會(huì)[3-4]。鉈與其化合物進(jìn)入人體主要損害神經(jīng)系統(tǒng)，同時(shí)還會(huì)引起肝、腎、心等臟器的損傷。因臨床鉈中毒比較罕見(jiàn)，故容易出現(xiàn)漏診、誤診，導(dǎo)致患者病情延誤，嚴(yán)重者還會(huì)危及患者生命安全[5]。我們總結(jié)了12例鉈中毒患者的臨床表現(xiàn)、電生理特征及治療方法，旨在引起臨床重視，同時(shí)為臨床的診療提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象①鉈中毒組：選取2012年6月至2017年10月就診于我院的鉈中毒患者共12例，所有的患者均符合 《中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)職業(yè)性鉈中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)》中急、慢性鉈中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，需排除吉蘭巴雷綜合征、腦血管疾病、惡性腫瘤、其他類型中毒等相關(guān)疾病。按發(fā)病時(shí)間分為急、慢性鉈中毒；按疾病嚴(yán)重程度，急性鉈中毒分為輕、中、重度，慢性鉈中毒分為輕度和重度。②正常對(duì)照組：選取同期在我院進(jìn)行健康體檢，且年齡、性別與中毒組相匹配的受試者12例。兩組相關(guān)檢查均征得本人或監(jiān)護(hù)人知情同意，并簽署知情同意書。本研究已通過(guò)本院倫理審查委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 回顧性收集中毒組與正常組的基本資料，中毒組患者的臨床資料包括性別、年齡、病因、病程、現(xiàn)病史、既往史、治療經(jīng)過(guò)、實(shí)驗(yàn)室檢查資料等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 采用原子吸收光譜法（atomic absorption spectroscopy，AAS）對(duì)鉈中毒患者血鉈、尿鉈含量進(jìn)行測(cè)定，該檢測(cè)由醫(yī)院專業(yè)人員進(jìn)行。人體內(nèi)的鉈主要經(jīng)尿液排泄，因此尿液檢測(cè)最為重要，測(cè)定24 h尿鉈含量是診斷鉈中毒的金標(biāo)準(zhǔn)。 一般情況下，正常人血鉈＜2 μg/L，尿鉈＜5 μg/L；當(dāng)尿鉈濃度為 5～500 μg/L時(shí)，即可對(duì)身體產(chǎn)生危害，尿鉈濃度＞500 μg/L時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床癥狀[7]。

1.2.3 神經(jīng)電生理檢測(cè)方法 ①肌電圖（electromyography，EMG）檢測(cè)：受試者取仰臥位，室溫放松狀態(tài)，采用美國(guó)尼高力（Viking Quest）肌電誘發(fā)電位儀，對(duì)中毒組及對(duì)照組受試者進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity，NCV）、F 波 的 測(cè) 定 ，NCV包括感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度 （sensory conduction velocity，SCV）、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor conduction velocity，MCV）及相關(guān)指標(biāo)。每個(gè)波波形重復(fù)測(cè)定2次以上，以有良好重復(fù)性的波形為可靠波形，所有檢測(cè)結(jié)果參照崔麗英編寫的簡(jiǎn)明肌電圖手冊(cè)正常值標(biāo)準(zhǔn)[8]。②腦電圖（electroencephalogram，EEG）檢測(cè)：受試者取舒適坐位，安靜、閉目。采用美國(guó)Nicolet公司生產(chǎn)的 32通道數(shù)字化視頻腦電圖儀，按國(guó)際10-20系統(tǒng)放置法安放頭皮電極，對(duì)中毒組受試者進(jìn)行錄像與腦電圖同步顯示記錄，每位受試者檢測(cè)時(shí)間＞20 min，由同一專業(yè)腦電圖師完成。順應(yīng)性良好的患者進(jìn)行過(guò)度換氣、閃光刺激、睜閉眼誘發(fā)試驗(yàn)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）表示；偏態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（QL，QU）]表示；正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組間的比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)鉈中毒患者共12例，男7例，女5例，年齡 22～60 歲，平均（44.0±12.4）歲，病程 1 d～5個(gè)月。其中急性鉈中毒10例，輕度3例，中度1例，重度6例；慢性鉈中毒2例，均為輕度。正常對(duì)照組共 12例，男7例，女 5例，年齡 20～59歲，平均（43.0±12.3）歲。兩組受試者性別一致，年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.181，P=0.858），兩組具有可比性。中毒組患者有2例因食用隔夜食物導(dǎo)致急性中毒，其余患者病因不明。臨床資料結(jié)果顯示：鉈中毒患者臨床表現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（肢體麻木、疼痛、感覺(jué)異常）（12例）、胃腸道癥狀（腹脹、腹疼、腹瀉、惡心、嘔吐）（11 例）、毛發(fā)脫落（8 例）等為主；還常有伴隨癥狀，鉈中毒易引起其他器官與組織的損傷，其中以周圍神經(jīng)損傷（8例）、肝損傷（7 例）最為常見(jiàn)（見(jiàn)表 1）。

表1 12例鉈中毒患者臨床特征

2.2 神經(jīng)電生理檢查中毒組患者神經(jīng)電生理檢測(cè)均在入院后的1周內(nèi)完成，其中急性鉈中毒患者檢測(cè)時(shí)間距首次發(fā)病時(shí)間為2 d～1個(gè)月，慢性鉈中毒患者檢測(cè)時(shí)間距首次發(fā)病時(shí)間為3～5個(gè)月。①EMG檢測(cè)結(jié)果：MCV檢測(cè)結(jié)果顯示，與正常組相比，中毒組尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)潛伏期延長(zhǎng)；腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)波幅降低且傳導(dǎo)速度減慢（P＜0.05，見(jiàn)表2）。SCV檢測(cè)結(jié)果顯示，與正常組相比，正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)潛伏期延長(zhǎng)且波幅降低；正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)及腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢（P＜0.05 或P＜0.01，見(jiàn)表 3）；雙側(cè)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)F波出現(xiàn)率下降各1例（例9、12），12例鉈中毒患者EMG檢測(cè)結(jié)果均有不同程度的異常。②EEG檢測(cè)結(jié)果顯示：鉈中毒患者中有7例行EEG檢查，輕度異常腦電6例（例4～9），中度異常腦電1例且患者呈昏迷狀態(tài)（例10），異常腦電基本波形、調(diào)節(jié)欠佳，視屏腦電監(jiān)測(cè)均未見(jiàn)棘波、尖波出現(xiàn)。

2.3 治療方法12例鉈中毒患者入院時(shí)，血、尿鉈值均存在不同程度的增加，血鉈 264（150，950）μg/L，尿鉈 1180（380，7600）μg/L，符合鉈中毒的標(biāo)準(zhǔn)。入院后完善相關(guān)檢查，給予補(bǔ)液、補(bǔ)鉀、利尿、保肝、護(hù)胃、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療，同時(shí)給予口服普魯士藍(lán)、肌注二巰基丙磺酸鈉、靜脈注射硫代硫酸鈉等驅(qū)鉈治療，病情嚴(yán)重者進(jìn)行血液灌流或血漿置換。其中普魯士蘭每日劑量250 mg/kg，將藥物溶解于200 mL 20%的甘露醇中，分4次口服；二巰基丙磺酸鈉肌肉注射250 mg/次，每日1次，連續(xù)3 d，停用4 d為一個(gè)療程；對(duì)于病情嚴(yán)重的患者進(jìn)行血液灌流或血漿置換，1次/1～2 d，同時(shí)配合藥物治療；根據(jù)患者病情調(diào)整治療方法及療程?；颊呓?jīng)治療后，血、尿鉈值明顯下降，出院時(shí)血鉈 2.9（0，30）μg/L，尿鉈 5.3（0，70）μg/L。 12 例患者無(wú)死亡病例，出院時(shí)病情均好轉(zhuǎn)（見(jiàn)表4）。

表2 兩組MCV比較

表3 兩組SCV比較

3 討論

鉈中毒在臨床上比較少見(jiàn)，近些年因職業(yè)性接觸及投毒事件有明顯上升趨勢(shì)。鉈可經(jīng)消化道、呼吸道及皮膚吸收進(jìn)入人體，容易在神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟及肌肉等含鉀量較高的組織中蓄積，同時(shí)引起相應(yīng)臟器的損傷[2]。根據(jù)病程的長(zhǎng)短，鉈中毒分為急性中毒和慢性中毒，急性鉈中毒通常因短時(shí)間攝入大量鉈而引起明顯的中毒反應(yīng)，一般為口服導(dǎo)致，本研究中有2例患者因食用隔夜食物導(dǎo)致的急性鉈中毒，發(fā)病時(shí)間較短，病情嚴(yán)重；慢性鉈中毒一般由長(zhǎng)期職業(yè)性接觸導(dǎo)致，病程較長(zhǎng)，癥狀與急性中毒相似，但較為緩和[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，鉈中毒患者主要臨床表現(xiàn)為①神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：患者肢體出現(xiàn)麻木、疼痛、感覺(jué)異常，以下肢更為常見(jiàn)，其中足部痛覺(jué)過(guò)敏是鉈中毒的突出表現(xiàn)；②胃腸道癥狀：腹脹、腹疼、腹瀉、惡心、嘔吐通常是急性鉈中毒的早期臨床表現(xiàn)；③毛發(fā)脫落：毛發(fā)脫落是鉈中毒的特異性體征，通常在中毒后的1～3周出現(xiàn)，這種脫發(fā)是可逆的，一般在病情恢復(fù)后會(huì)逐漸長(zhǎng)出。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)鉈中毒患者伴隨著周圍神經(jīng)、肝、心、腦等組織及器官的損傷，能夠?qū)е禄颊卟∏榧又夭⒂绊懠膊〉念A(yù)后，這些發(fā)現(xiàn)與既往的臨床研究結(jié)果是一致的[5,10]。此外，有研究表明[11]鉈中毒患者還可見(jiàn)皮膚的損傷，如干燥、脫皮、皮疹、痤瘡等，患者甲床上可見(jiàn)橫行白色條紋（Mee線），癥狀嚴(yán)重者累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)還會(huì)出現(xiàn)情感淡漠、抑郁、嗜睡、譫妄、抽搐、昏迷等神經(jīng)精神癥狀[4,12]，這些均是鉈中毒的臨床特征。

電生理在神經(jīng)系統(tǒng)檢查中發(fā)揮著重要作用，可以較為客觀、定量的反應(yīng)神經(jīng)功能。臨床通常以EMG與NCV結(jié)合，根據(jù)測(cè)定的結(jié)果可以判定是否存在運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)神經(jīng)的病變，并可協(xié)助判斷脫髓鞘和軸索的損傷。通常神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和潛伏期延長(zhǎng)提示有髓神經(jīng)纖維髓鞘的損傷，波幅降低一般提示周圍神經(jīng)軸索的損傷，而F波可以反映運(yùn)動(dòng)神經(jīng)近端的傳導(dǎo)功能[8]。本研究將鉈中毒患者與正常受試者進(jìn)行比較，NCV檢查發(fā)現(xiàn)鉈中毒患者周圍神經(jīng)可見(jiàn)髓鞘與軸索的損害，中毒組較正常組運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)神經(jīng)均存在不同程度的改變，如潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低及傳導(dǎo)速度減慢，且提示感覺(jué)神經(jīng)軸索損害可能更為嚴(yán)重。另外，中毒組患者雙側(cè)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)F波出現(xiàn)率下降各1例，F(xiàn)波出現(xiàn)率下降是脫髓鞘病變的最早表現(xiàn)，提示鉈中毒可能會(huì)引起近端神經(jīng)的脫髓鞘病變。此外，EEG常作為評(píng)定神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病的診斷，能較好的反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷及預(yù)后[13]。本研究經(jīng)患者同意，12例患者中有7例行EEG檢查，輕度異常腦電6例，中度異常腦電1例且患者呈昏迷狀態(tài)，異常腦電基本波形、調(diào)節(jié)欠佳，提示神經(jīng)電生理的檢查可能對(duì)鉈中毒的診斷有輔助意義。值得注意的是，在疾病的發(fā)生、發(fā)展中，不同的時(shí)間段可能會(huì)有不同的電生理表現(xiàn)，需要?jiǎng)討B(tài)的分析不同階段的電生理特點(diǎn)，病程的長(zhǎng)短會(huì)對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定的結(jié)果產(chǎn)生影響，如神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定時(shí)，不能反應(yīng)2～3周以內(nèi)近端軸索病變；神經(jīng)軸索斷傷的早期表現(xiàn)為損傷部位遠(yuǎn)端刺激正常，近端刺激波幅下降，而在1～2周后近端與遠(yuǎn)端波幅均下降[8]。此外，中毒患者神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定與臨床表現(xiàn)也可能存在差異，如神經(jīng)傳導(dǎo)結(jié)果明顯異常，臨床感覺(jué)障礙輕微，提示慢性損害的過(guò)程，同時(shí)神經(jīng)變異的患者也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。由于鉈中毒比較罕見(jiàn)，本研究中鉈中毒患者病程長(zhǎng)短不一，檢測(cè)的時(shí)間也不一致，因此鉈中毒對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，仍需要進(jìn)一步探討。

表4 12例患者治療過(guò)程及前后血鉈、尿鉈值（μg/L）

鉈中毒的治療以解毒劑、清除毒物、促進(jìn)排泄為主。導(dǎo)瀉、洗胃可以促進(jìn)毒物從胃腸道排出，而補(bǔ)液、補(bǔ)鉀、利尿可以促進(jìn)毒物從腎臟排出。目前，普魯士藍(lán)作為解毒劑被廣泛應(yīng)用于鉈中毒的治療，不僅可以減少鉈的重吸收，還能增加腸道的分泌，從而加速鉈從體內(nèi)排出[14-15]。 此外，二巰基丙磺酸鈉、硫代硫酸鈉等金屬螯合劑或絡(luò)合劑均有較好的驅(qū)鉈作用，也可以應(yīng)用于鉈中毒的治療[16]。對(duì)于癥狀嚴(yán)重或病情特殊的患者，血漿置換及血液灌流均是不錯(cuò)的選擇。血漿置換是將患者血液泵出，經(jīng)血漿分離器分離出含鉈的血漿，可迅速降低患者體內(nèi)鉈的含量，持續(xù)時(shí)間短且安全有效，但需要大量的血漿支持。血液灌流通常以活性炭為吸附劑，吸附血液中的鉈后重新回輸?shù)饺梭w，可以達(dá)到快速驅(qū)鉈的目的[17]。本研究在治療前后均對(duì)患者血鉈及尿鉈含量進(jìn)行測(cè)定，對(duì)患者進(jìn)行藥物、血漿置換或血液灌流的治療，根據(jù)患者病情治療療程為1～8周，治療后患者血鉈及尿鉈含量明顯降低，病情得到了有效控制和改善，這表明盡早的行驅(qū)鉈治療有較好的療效，并能夠明顯改善患者的預(yù)后。

綜上所述，鉈中毒在臨床上比較罕見(jiàn)，遇到典型的臨床癥狀或不明原因的周圍神經(jīng)病伴隨毛發(fā)脫落時(shí)，就應(yīng)高度懷疑本病。電生理作為神經(jīng)系統(tǒng)重要的檢查手段，能夠定量、客觀的反應(yīng)鉈中毒對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，本研究發(fā)現(xiàn)鉈中毒患者周圍神經(jīng)病變明顯，運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)神經(jīng)均有累及，其中感覺(jué)神經(jīng)髓鞘與軸索的損傷更為嚴(yán)重，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的損傷以下肢為主。此外，檢測(cè)腦電圖的鉈中毒患者均發(fā)現(xiàn)基本波形、調(diào)節(jié)欠佳的異常腦電。本研究中部分患者無(wú)明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但電生理檢查已有變化，因此電生理檢查對(duì)鉈中毒患者神經(jīng)系統(tǒng)病變較為敏感，能夠早期提示神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，為臨床診斷提供依據(jù)。目前，鉈中毒尚無(wú)特異性的治療方法，結(jié)合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、電生理檢查有助于疾病的診斷，盡早的行驅(qū)鉈治療是控制病情、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[18-19]。在臨床上，鉈中毒需要引起醫(yī)護(hù)人員的高度重視，對(duì)于有接觸史的患者，即使無(wú)明顯的臨床癥狀也應(yīng)進(jìn)行排查，防止漏診對(duì)患者的健康造成遠(yuǎn)期的影響。