楊改清 胥麗霞 徐志強(qiáng) 張曉藝張東亞

原發(fā)性肌張力障礙是一種主動肌與拮抗肌收縮不協(xié)調(diào)或過度收縮引起的以異常姿勢和動作為特征的錐體外系疾病。多數(shù)為散發(fā)病例，少數(shù)有家族史，原發(fā)性肌張力障礙的病因可能與遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)。目前關(guān)于基因突變對該病的致病作用逐漸被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。肌張力障礙的臨床表現(xiàn)主要包括姿勢異常、重復(fù)動作等，與特發(fā)性震顫、舞蹈病、帕金森病等運(yùn)動障礙性疾病有明顯區(qū)別，不易誤診。但對于臨床表現(xiàn)不典型患者，容易造成誤診和漏診。本研究報告1例經(jīng)基因確診的類似帕金森病表現(xiàn)的肌張力障礙患者，經(jīng)基因檢測出GNAL基因突變，最終確診為原發(fā)性肌張力25型，通過該病例，加深臨床醫(yī)生對肌張力障礙基因診斷的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況67歲男性患者，以“運(yùn)動遲緩半年余，加重2個月”為主訴入院?；颊甙肽暧嗲俺霈F(xiàn)行走緩慢、音調(diào)低，2個月余前出現(xiàn)雙下肢酸困，抬步困難，站立時身體不自主前傾，間斷雙足踇趾疼痛，伴頸部僵硬，轉(zhuǎn)身緩慢，曾就診于加拿大當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予“骨化三醇膠丸、鈣片”等藥物治療，癥狀曾有好轉(zhuǎn)，但之后逐漸加重，隨后回國就診于多家醫(yī)院，均診斷為“帕金森綜合征”，患者為進(jìn)一步診治就診我院。體型瘦長，睡眠打鼾，間斷有睡眠前雙下肢抖動?；颊哂?0年前出現(xiàn)雙上肢震顫，30余年前出現(xiàn)雙下肢震顫。無特殊藥物應(yīng)用及有毒物質(zhì)接觸史?；颊吒改讣敖憬憔须p手震顫病史，均在兒童時期起病。

1.2 體格檢查查體：體型瘦長，內(nèi)科查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，語音低沉，近記憶力下降，反應(yīng)遲鈍，表情減少，四肢腱反射對稱亢進(jìn)，雙側(cè)Babinski's征可疑陽性，雙踝關(guān)節(jié)活動笨拙，輪替動作稍僵硬，閉目難立征陽性，間斷四肢細(xì)小震顫，行動遲緩，前傾體態(tài)，雙上肢擺臂動作減少，轉(zhuǎn)身緩慢，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。

1.3 輔助檢查頭顱 MRI（外院）:雙側(cè)額頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)脫髓鞘，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大血管間腔，垂體信號欠均勻，雙側(cè)上頜竇、雙側(cè)篩竇炎，左側(cè)上頜竇囊腫；頭顱磁敏感加 權(quán) 成 像 （susceptibility weighted imaging,SWI）（外院）示:①右側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號，考慮鈣化或礦物沉積；②右側(cè)小腦蚓部、腦橋、左側(cè)頂葉異常信號，考慮含鐵血黃素沉積。頭顱磁共振血管造影 （magnetic resonance angiography,MRA）（外院）提示輕度腦動脈硬化改變。入我院后查血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、甲狀腺旁腺激素、血銅藍(lán)蛋白等均正常，中腦黑質(zhì)超聲、腦電圖正常，頭顱彌散張量成像正常。頸椎MRI:①頸3-4、頸4-5椎間盤突出；②頸椎骨質(zhì)增生；頭顱CT:①右側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死；②雙側(cè)側(cè)腦室旁低密度影，考慮脫髓鞘改變。雙足X線:雙足第2、3、4中、遠(yuǎn)節(jié)趾間關(guān)節(jié)間隙狹窄，雙足骨質(zhì)增生。

帕金森病和肌張力障礙基因檢測：①未發(fā)現(xiàn)受檢者SNCA、LRRK2、PARK2、PINK1、PARK7、ATP132A、UCHL1 、GCH1基因存在大片段變異；②患者存在GNAL和POLG基因突變；③患者GNAL基因上的chr18:11752476基因位點(diǎn)上存在c.44G＞A雜合突變（氨基酸變化：Gly15Asp，見圖1），但患者二姐未發(fā)現(xiàn)該基因位點(diǎn)的變異（見圖2）。因患者父母已離世，其他兄弟姐妹因在外地定居，未參與基因檢測。

1.4 診斷、治療及隨訪診斷為肌張力障礙25型，給予“多巴絲肼片62.5 mg每天3次、普拉克索片12.5 mg每天2次”治療后，1個月后復(fù)診癥狀較前好轉(zhuǎn)，但患者仍有轉(zhuǎn)身緩慢，調(diào)整為“多巴絲肼片62.5 mg每天3次、普拉克索片12.5 mg每天3次”，3個月后、6個月后復(fù)診，患者行動遲緩明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

原發(fā)性肌張力障礙是一種不自主、持續(xù)的肌肉收縮引起的扭曲、重復(fù)動作或姿勢異常的綜合征，一部分患者可伴有不自主肢體震顫，根據(jù)病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，后者多見于外傷、感染、腦血管病等。目前關(guān)于原發(fā)性肌張力障礙的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。但隨著越來越多研究開展，目前對于原發(fā)性肌張力障礙的臨床表現(xiàn)、環(huán)境因素、遺傳特點(diǎn)等均有了更深層次的了解，基因因素在該病的發(fā)病過程的作用逐漸被研究者注視到、并被很多基礎(chǔ)和臨床研究逐漸證實(shí)[1]。

目前發(fā)現(xiàn)的原發(fā)性肌張力障礙致病基因已達(dá)20種，包括DYT1/TOR1、DYT6/THAP1、DYT4/TUBB4a、DYT7、DTY13、DYT21、DYT23/CIZI、DYT24/ANO3、DYT25/GNAL，大多數(shù)為常染色體顯性遺傳，少部分為常染色體隱性遺傳 （DYT5）和 X-連鎖 遺傳（DYT3），其中C1Z1（DYT23）,ANO3（DYT24）和 GNAL（DYT25）是近幾年才發(fā)現(xiàn)的。 1996年TEZZON[2]第一個發(fā)現(xiàn)GNAL基因突變與原發(fā)性肌張力障礙有關(guān)以來，之后越來越多文獻(xiàn)報道了GNAL基因是原發(fā)性肌張力障礙25型（DYT25）的致病基因。肌張力障礙患者中GNAL的突變發(fā)生率較低，從0到10.52%不等[3]，也有報道甚至不到1%[4]，發(fā)病的平均年齡為31.3歲，且多以頸部肌張力障礙起病。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)14個GNAL基因突變位點(diǎn)， 包括：c.15C＞T、c.30G＞T、c.44G＞A、c.1059C＞T、c.360C ＞T、c.485T ＞C、c.142G ＞C、c.116A ＞G、c.111C ＞T、c.111C＞T和c.37A＞G。突變的方式多樣化，包括單核苷酸片段的缺失、錯義突變、剪切等[5]，這些突變的最終結(jié)果一般會導(dǎo)致GNAL所編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，從而影響到蛋白質(zhì)的正常生理功能，雖然，GNAL在人群的中的突變率較低，但在很多的種族中均發(fā)現(xiàn)這一突變，且多見于成年起病的原發(fā)性肌張力障礙患者[1]。

GNAL基因位于18號常染色體的短臂上 （18 p11）,GNAL編碼的蛋白Gαolf多分布于腦部，尤其是紋狀體中[6]。GNAL編碼產(chǎn)物為鳥嘌呤核苷酸連接蛋白，又稱為Gαolf，由ɑβγ三個亞單位組成，其主要功能是參與多巴胺D1受體的功能和信號傳導(dǎo)[7-8]。本病例患者基因突變位點(diǎn)位于chr18:11752476。

原發(fā)性肌張力障礙的臨床表現(xiàn)主要包括：扭轉(zhuǎn)痙攣、Meige綜合征、痙攣性斜頸、手足徐動癥、書寫痙攣、多巴反應(yīng)性肌張力障礙、發(fā)作性運(yùn)動障礙等。輔助檢查無特異改變。目前尚無公認(rèn)的肌張力障礙診斷流程，主要依靠病史、特征性的臨床表現(xiàn)，并需要結(jié)合肌電圖、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查排除其他疾病[9]。目前關(guān)于原發(fā)性肌張力障礙的治療，主要包括藥物治療和外科手術(shù)治療，近些年基因治療被逐漸開始嘗試應(yīng)用到臨床病例中，藥物治療主要包括抗膽堿能藥物、苯二氮卓類、左旋多巴等。該病例應(yīng)用含有左旋多巴的多巴絲肼片，反應(yīng)良好。

對美國2個家庭的基因檢測研究[10]顯示，GNAL（鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白G的α亞基）是導(dǎo)致肌張力障礙的致病基因，國內(nèi)的研究也報道了GNAL基因突變與肌張力障礙25型有關(guān)[11]。GNAL基因突變的肌張力障礙患者主要表現(xiàn)為頸部肌張力異常、喉肌張力障礙及頭部震顫等，少數(shù)全身型肌張力障礙患者也出現(xiàn)了GNAL突變，還有一部分患者會出現(xiàn)顱神經(jīng)損害的表現(xiàn)或言語障礙，這一現(xiàn)象與國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)一致[12]，因此，一少部分僅表現(xiàn)為震顫的原發(fā)性肌張力障礙患者的臨床表現(xiàn)與帕金森病較為相識，單純靠臨床表現(xiàn)診斷較為困難。本研究病例主要表現(xiàn)運(yùn)動遲緩和震顫，與帕金森病、帕金森綜合征表現(xiàn)極為類似，結(jié)合患者頭顱磁共振有多發(fā)脫髓鞘改變，因此易被誤診為帕金森綜合征，最終通過基因檢測證實(shí)。本病例GNAL突變的位點(diǎn)位于 chr18:11752476，突變類型為 c.44G＞A（圖 1），且患者存在頸部僵硬，與肌張力25型臨床表型一致。同時，本研究發(fā)現(xiàn)患者二姐該位點(diǎn)無雜合突變，且整個GNAL基因序列上均未發(fā)現(xiàn)明顯突變（圖2），患者兄弟姐妹均有肢體震顫，但均未出現(xiàn)活動障礙，因未獲得患者父母及其他兄弟姐妹基因檢測結(jié)果，目前考慮為散發(fā)性肌張力障礙，對小劑量“左旋多巴”治療反應(yīng)良好。同時患者和二姐均存在POLG基因上 c.3650C＞T位點(diǎn)突變（圖 3、4），該突變位點(diǎn)為chr15:89860052上纈氨酸替代了丙氨酸。有研究表明，DNA多聚酶 γ（POLG）基因雜合突變是線粒體 DNA缺失綜合征4A/4B型、線粒體隱性共濟(jì)失調(diào)綜合征、進(jìn)行性眼外肌麻痹的致病基因[13]，但患者及其二姐均無上述三種疾病的臨床表現(xiàn)，考慮為無義突變可能性大，但不能除外未來出現(xiàn)上述臨床表型可能，需要繼續(xù)追蹤隨訪患者。

圖1 患者GNAL基因

圖2 患者二姐GNAL基因

圖3 患者POLG基因

圖4 患者二姐POLG基因

某些原發(fā)性肌張力障礙在臨床表現(xiàn)上類似帕金森病或帕金森綜合征，容易導(dǎo)致誤診，因此對于有些臨床表現(xiàn)不典型的運(yùn)動障礙患者，特別是伴有家族性震顫患者，建議行基因檢測進(jìn)行精準(zhǔn)化診治。