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        誤診為帕金森綜合征的肌張力障礙25型1例報告☆

        2018-12-11 05:30:56楊改清胥麗霞徐志強張曉藝張東亞
        中國神經(jīng)精神疾病雜志 2018年11期
        關(guān)鍵詞:二姐肌張力基因突變

        楊改清 胥麗霞 徐志強 張曉藝張東亞

        原發(fā)性肌張力障礙是一種主動肌與拮抗肌收縮不協(xié)調(diào)或過度收縮引起的以異常姿勢和動作為特征的錐體外系疾病。多數(shù)為散發(fā)病例,少數(shù)有家族史,原發(fā)性肌張力障礙的病因可能與遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)。目前關(guān)于基因突變對該病的致病作用逐漸被發(fā)現(xiàn)和證實。肌張力障礙的臨床表現(xiàn)主要包括姿勢異常、重復動作等,與特發(fā)性震顫、舞蹈病、帕金森病等運動障礙性疾病有明顯區(qū)別,不易誤診。但對于臨床表現(xiàn)不典型患者,容易造成誤診和漏診。本研究報告1例經(jīng)基因確診的類似帕金森病表現(xiàn)的肌張力障礙患者,經(jīng)基因檢測出GNAL基因突變,最終確診為原發(fā)性肌張力25型,通過該病例,加深臨床醫(yī)生對肌張力障礙基因診斷的認識。

        1 臨床資料

        1.1 發(fā)病情況67歲男性患者,以“運動遲緩半年余,加重2個月”為主訴入院?;颊甙肽暧嗲俺霈F(xiàn)行走緩慢、音調(diào)低,2個月余前出現(xiàn)雙下肢酸困,抬步困難,站立時身體不自主前傾,間斷雙足踇趾疼痛,伴頸部僵硬,轉(zhuǎn)身緩慢,曾就診于加拿大當?shù)蒯t(yī)院,給予“骨化三醇膠丸、鈣片”等藥物治療,癥狀曾有好轉(zhuǎn),但之后逐漸加重,隨后回國就診于多家醫(yī)院,均診斷為“帕金森綜合征”,患者為進一步診治就診我院。體型瘦長,睡眠打鼾,間斷有睡眠前雙下肢抖動?;颊哂?0年前出現(xiàn)雙上肢震顫,30余年前出現(xiàn)雙下肢震顫。無特殊藥物應用及有毒物質(zhì)接觸史。患者父母及姐姐均有雙手震顫病史,均在兒童時期起病。

        1.2 體格檢查查體:體型瘦長,內(nèi)科查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體:神清,語音低沉,近記憶力下降,反應遲鈍,表情減少,四肢腱反射對稱亢進,雙側(cè)Babinski's征可疑陽性,雙踝關(guān)節(jié)活動笨拙,輪替動作稍僵硬,閉目難立征陽性,間斷四肢細小震顫,行動遲緩,前傾體態(tài),雙上肢擺臂動作減少,轉(zhuǎn)身緩慢,余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。

        1.3 輔助檢查頭顱 MRI(外院):雙側(cè)額頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)脫髓鞘,雙側(cè)基底節(jié)區(qū)擴大血管間腔,垂體信號欠均勻,雙側(cè)上頜竇、雙側(cè)篩竇炎,左側(cè)上頜竇囊腫;頭顱磁敏感加 權(quán) 成 像 (susceptibility weighted imaging,SWI)(外院)示:①右側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號,考慮鈣化或礦物沉積;②右側(cè)小腦蚓部、腦橋、左側(cè)頂葉異常信號,考慮含鐵血黃素沉積。頭顱磁共振血管造影 (magnetic resonance angiography,MRA)(外院)提示輕度腦動脈硬化改變。入我院后查血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、甲狀腺旁腺激素、血銅藍蛋白等均正常,中腦黑質(zhì)超聲、腦電圖正常,頭顱彌散張量成像正常。頸椎MRI:①頸3-4、頸4-5椎間盤突出;②頸椎骨質(zhì)增生;頭顱CT:①右側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死;②雙側(cè)側(cè)腦室旁低密度影,考慮脫髓鞘改變。雙足X線:雙足第2、3、4中、遠節(jié)趾間關(guān)節(jié)間隙狹窄,雙足骨質(zhì)增生。

        帕金森病和肌張力障礙基因檢測:①未發(fā)現(xiàn)受檢者SNCA、LRRK2、PARK2、PINK1、PARK7、ATP132A、UCHL1 、GCH1基因存在大片段變異;②患者存在GNAL和POLG基因突變;③患者GNAL基因上的chr18:11752476基因位點上存在c.44G>A雜合突變(氨基酸變化:Gly15Asp,見圖1),但患者二姐未發(fā)現(xiàn)該基因位點的變異(見圖2)。因患者父母已離世,其他兄弟姐妹因在外地定居,未參與基因檢測。

        1.4 診斷、治療及隨訪診斷為肌張力障礙25型,給予“多巴絲肼片62.5 mg每天3次、普拉克索片12.5 mg每天2次”治療后,1個月后復診癥狀較前好轉(zhuǎn),但患者仍有轉(zhuǎn)身緩慢,調(diào)整為“多巴絲肼片62.5 mg每天3次、普拉克索片12.5 mg每天3次”,3個月后、6個月后復診,患者行動遲緩明顯好轉(zhuǎn)。

        2 討論

        原發(fā)性肌張力障礙是一種不自主、持續(xù)的肌肉收縮引起的扭曲、重復動作或姿勢異常的綜合征,一部分患者可伴有不自主肢體震顫,根據(jù)病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性,后者多見于外傷、感染、腦血管病等。目前關(guān)于原發(fā)性肌張力障礙的病因及發(fā)病機制尚不清楚。但隨著越來越多研究開展,目前對于原發(fā)性肌張力障礙的臨床表現(xiàn)、環(huán)境因素、遺傳特點等均有了更深層次的了解,基因因素在該病的發(fā)病過程的作用逐漸被研究者注視到、并被很多基礎和臨床研究逐漸證實[1]。

        目前發(fā)現(xiàn)的原發(fā)性肌張力障礙致病基因已達20種,包括DYT1/TOR1、DYT6/THAP1、DYT4/TUBB4a、DYT7、DTY13、DYT21、DYT23/CIZI、DYT24/ANO3、DYT25/GNAL,大多數(shù)為常染色體顯性遺傳,少部分為常染色體隱性遺傳 (DYT5)和 X-連鎖 遺傳(DYT3),其中C1Z1(DYT23),ANO3(DYT24)和 GNAL(DYT25)是近幾年才發(fā)現(xiàn)的。 1996年TEZZON[2]第一個發(fā)現(xiàn)GNAL基因突變與原發(fā)性肌張力障礙有關(guān)以來,之后越來越多文獻報道了GNAL基因是原發(fā)性肌張力障礙25型(DYT25)的致病基因。肌張力障礙患者中GNAL的突變發(fā)生率較低,從0到10.52%不等[3],也有報道甚至不到1%[4],發(fā)病的平均年齡為31.3歲,且多以頸部肌張力障礙起病。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)14個GNAL基因突變位點, 包括:c.15C>T、c.30G>T、c.44G>A、c.1059C>T、c.360C >T、c.485T >C、c.142G >C、c.116A >G、c.111C >T、c.111C>T和c.37A>G。突變的方式多樣化,包括單核苷酸片段的缺失、錯義突變、剪切等[5],這些突變的最終結(jié)果一般會導致GNAL所編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變,從而影響到蛋白質(zhì)的正常生理功能,雖然,GNAL在人群的中的突變率較低,但在很多的種族中均發(fā)現(xiàn)這一突變,且多見于成年起病的原發(fā)性肌張力障礙患者[1]。

        GNAL基因位于18號常染色體的短臂上 (18 p11),GNAL編碼的蛋白Gαolf多分布于腦部,尤其是紋狀體中[6]。GNAL編碼產(chǎn)物為鳥嘌呤核苷酸連接蛋白,又稱為Gαolf,由ɑβγ三個亞單位組成,其主要功能是參與多巴胺D1受體的功能和信號傳導[7-8]。本病例患者基因突變位點位于chr18:11752476。

        原發(fā)性肌張力障礙的臨床表現(xiàn)主要包括:扭轉(zhuǎn)痙攣、Meige綜合征、痙攣性斜頸、手足徐動癥、書寫痙攣、多巴反應性肌張力障礙、發(fā)作性運動障礙等。輔助檢查無特異改變。目前尚無公認的肌張力障礙診斷流程,主要依靠病史、特征性的臨床表現(xiàn),并需要結(jié)合肌電圖、影像學及實驗室檢查排除其他疾病[9]。目前關(guān)于原發(fā)性肌張力障礙的治療,主要包括藥物治療和外科手術(shù)治療,近些年基因治療被逐漸開始嘗試應用到臨床病例中,藥物治療主要包括抗膽堿能藥物、苯二氮卓類、左旋多巴等。該病例應用含有左旋多巴的多巴絲肼片,反應良好。

        對美國2個家庭的基因檢測研究[10]顯示,GNAL(鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白G的α亞基)是導致肌張力障礙的致病基因,國內(nèi)的研究也報道了GNAL基因突變與肌張力障礙25型有關(guān)[11]。GNAL基因突變的肌張力障礙患者主要表現(xiàn)為頸部肌張力異常、喉肌張力障礙及頭部震顫等,少數(shù)全身型肌張力障礙患者也出現(xiàn)了GNAL突變,還有一部分患者會出現(xiàn)顱神經(jīng)損害的表現(xiàn)或言語障礙,這一現(xiàn)象與國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)一致[12],因此,一少部分僅表現(xiàn)為震顫的原發(fā)性肌張力障礙患者的臨床表現(xiàn)與帕金森病較為相識,單純靠臨床表現(xiàn)診斷較為困難。本研究病例主要表現(xiàn)運動遲緩和震顫,與帕金森病、帕金森綜合征表現(xiàn)極為類似,結(jié)合患者頭顱磁共振有多發(fā)脫髓鞘改變,因此易被誤診為帕金森綜合征,最終通過基因檢測證實。本病例GNAL突變的位點位于 chr18:11752476,突變類型為 c.44G>A(圖 1),且患者存在頸部僵硬,與肌張力25型臨床表型一致。同時,本研究發(fā)現(xiàn)患者二姐該位點無雜合突變,且整個GNAL基因序列上均未發(fā)現(xiàn)明顯突變(圖2),患者兄弟姐妹均有肢體震顫,但均未出現(xiàn)活動障礙,因未獲得患者父母及其他兄弟姐妹基因檢測結(jié)果,目前考慮為散發(fā)性肌張力障礙,對小劑量“左旋多巴”治療反應良好。同時患者和二姐均存在POLG基因上 c.3650C>T位點突變(圖 3、4),該突變位點為chr15:89860052上纈氨酸替代了丙氨酸。有研究表明,DNA多聚酶 γ(POLG)基因雜合突變是線粒體 DNA缺失綜合征4A/4B型、線粒體隱性共濟失調(diào)綜合征、進行性眼外肌麻痹的致病基因[13],但患者及其二姐均無上述三種疾病的臨床表現(xiàn),考慮為無義突變可能性大,但不能除外未來出現(xiàn)上述臨床表型可能,需要繼續(xù)追蹤隨訪患者。

        圖1 患者GNAL基因

        圖2 患者二姐GNAL基因

        圖3 患者POLG基因

        圖4 患者二姐POLG基因

        某些原發(fā)性肌張力障礙在臨床表現(xiàn)上類似帕金森病或帕金森綜合征,容易導致誤診,因此對于有些臨床表現(xiàn)不典型的運動障礙患者,特別是伴有家族性震顫患者,建議行基因檢測進行精準化診治。

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