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        于樂成:西藥與中草藥相關(guān)肝損傷診斷要素,“揪異同”找突破

        2018-12-11 06:50:10文圖中國醫(yī)藥科學(xué)
        中國醫(yī)藥科學(xué) 2018年20期
        關(guān)鍵詞:藥物性中草藥膽汁

        文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》記者 費 菲 趙 海

        “無論中藥還是西藥,對藥物性肝損傷(druginduced liver injury, DILI)診斷的思維邏輯是基本相似的。藥物性肝損傷相關(guān)指南或共識為數(shù)眾多,反映了藥物性肝損傷問題得到越來越多的關(guān)注,指南或共識的不斷更新,反映了對藥物性肝損傷認識的不斷加深?!敝袊嗣窠夥跑姼尾≈行母敝魅巍⒔夥跑姷诎艘会t(yī)院(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院)肝病治療中心主任于樂成教授從西醫(yī)角度剖析西藥與中草藥相關(guān)肝損傷診斷不同要素時表示。他長期從事肝病研究,平時主要接觸的是西藥,但出于探究中藥和西藥療效和差異的興趣,一直在關(guān)注中藥并形成了一些認識和見解,本刊特采集供臨床醫(yī)師和研究者參考。

        于樂成教授表示,近10余年來主要的DILI相關(guān)指南/共識梳理如下:2007年我國《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》、2012年我國《血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識》、2013年我國《抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》、2014年我國《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》。至此就出現(xiàn)了一個分水嶺,之后發(fā)布的指南共識基本都遵循國際統(tǒng)一的藥物性肝損傷診斷標準,建議文章引用時應(yīng)引用以下這些指南里的診斷標準:2014年美國胃腸病學(xué)院(ACG) 藥物性肝損傷診斷和管理臨床指南(ACG clinical guideline: The diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury)、2015年我國《藥物性肝損傷診治指南》、2015年我國《抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》、2017年CSH 藥物性肝損傷診斷和管理臨床指南(guideline for the diagnosis and management of DILI)、2016年我國《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》、2016年我國《血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化質(zhì)量專家共識》、2017年我國《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見》、2018年EASL歐洲D(zhuǎn)ILI防治指南(這一指南的最大看點是慢性DILI判斷標準為1年)和2018年中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則。

        □于樂成:陰性藥物再刺激試驗絕非排除DILI的有力證據(jù)

        為何說西藥引起的與中草藥引起的肝損傷都十分重要呢?2015年中國DILI診治指南及2017年中國DILI診治指南(英文版)確定后,關(guān)于中草藥肝損傷連續(xù)出臺了3部指南或共識。2016年我國《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》、2017年我國《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見》和2018年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則,以及專門針對某一類疾病的指南共識——2015年我國《抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》和2016年我國《血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化質(zhì)量專家共識》,充分顯示了中草藥引起肝損傷的重要性。

        2015年《藥物性肝損傷診治指南》提出了DILI的定義:處方或非處方,下列物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的肝損傷?;瘜W(xué)藥、生物制劑可稱為西藥或現(xiàn)代藥,傳統(tǒng)中藥(TCM)、天然藥(NM)可稱為中草藥,保健品(HP)、膳食補充劑(DS)稱為其他藥物(其中可能添加天然的藥物成分),以及成品藥物中的輔料。

        化學(xué)藥是指應(yīng)用現(xiàn)代無機和/或有機化學(xué)理論及技術(shù)合成的、分子量相對較小、成分相對單一的化學(xué)藥物。生物藥是指應(yīng)用分子免疫學(xué)和分子遺傳學(xué)等現(xiàn)代生物學(xué)理論和技術(shù)制備的藥物,成分相對單一,分子量相對較大。傳統(tǒng)中藥(TCM)是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復(fù)方中草藥,成分復(fù)雜。天然藥(NM)是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑,成分相對簡單。

        2016年我國有針對性的制定了《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》。其中定義中草藥肝損傷(herb- induced liver injury,HILI)為由中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷。由于中草藥成分非常復(fù)雜,2018年又專門制定了《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》,其中指出中藥藥源性肝損傷是指由中藥本身和(或)其代謝產(chǎn)物等所導(dǎo)致的肝損傷。

        分析西藥和中草藥相關(guān)肝損傷診斷策略的現(xiàn)狀,可以看到西藥和中草藥肝損傷缺乏特異性臨床特征、特異性生物標志物、特異性影像特征和特異性肝臟病理模式,長期依賴排除診斷法。除了肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞癥(HSOS/HVOD)之外,絕大多數(shù)DILI的診斷均面臨這些困境。排除診斷法主要分為兩大類:專家觀點法(總體判斷法)和量表評分法(RUCAM量表)??傮w判斷法分為兩類:美國的結(jié)構(gòu)化專家觀點判斷法(SEOP)和簡易總體判斷法。SEOP是美國DILI網(wǎng)絡(luò)前瞻性研究所采用的因果關(guān)系判斷法,因有一套多達12個步驟的復(fù)雜嚴格的流程,過于費時費力,臨床上難以常規(guī)應(yīng)用,有研究提示SEOP的一個重要特點是傾向于得出較高的因果相關(guān)性,這可能會導(dǎo)致DILI的過度診斷和報道。臨床上常用的簡易總體判斷法,即通過詢問病史、用藥史,大致評估停藥后肝生化指標的變化趨勢以及實驗室、影像乃至組織病理學(xué)等輔助檢查結(jié)果排除其他原因引起的肝損傷,從而確認是由藥物引起的肝損傷,依靠上述邏輯對藥物與肝損傷之間的因果相關(guān)性進行判斷的這一方法,帶有一定的主觀性,并不十分嚴謹。量表評分法(RUCAM量表)則可以彌補總體判斷法嚴謹性不足的缺點。

        近年來肝臟病理在區(qū)分DILI與自身免疫性肝炎(AIH)方面的價值得到提升。從理論上而言,目前非常缺乏實驗室金標準即DILI特異性生物標志物,僅有APAP(乙酰氨基酚,撲熱息痛)-蛋白加合物和吡咯雙烷類生物堿(PA)-蛋白加合物可供使用,這些加合物對DILI有一定的病因診斷價值,但臨床檢測不便,且要注意的是即使可檢測到這類標志物,若沒有合適的人類白細胞抗原(HLA)背景而不能被抗原呈遞細胞(APC)呈遞,或不能作為超抗原,則難以證明是這種藥物引起的肝損傷。服用了這些藥物或植物但未出現(xiàn)肝損傷的患者體內(nèi)也可能出現(xiàn)這類加合物,因而其在病因診斷方面的實際應(yīng)用價值十分有限。

        DILI的臨床金標準是藥物再刺激試驗(DRT)陽性?;颊呤褂盟幬锍霈F(xiàn)肝損傷,停藥后肝功能異常指標得到恢復(fù),再服藥后又出現(xiàn)指標異常,可以確認是DRT陽性。但必須注意的是雖然陽性DRT強烈支持藥物與肝損傷之間存在因果關(guān)系,但由于劑量、療程、批次、生產(chǎn)企業(yè)、合并用藥、個人免疫狀態(tài)等體質(zhì)改變的影響,陰性DRT絕非排除DILI的有力證據(jù)。當存在藥物-蛋白加合物,同時能夠被免疫系統(tǒng)捕獲、處理、激發(fā)免疫反應(yīng),才能引起DILI。

        不同藥物引起的藥物再刺激試驗陽性的概率并不一致,受到很多因素的影響。2017年Hunt CM等發(fā)表在Hepatology雜志上的文章報道DILI陽性再刺激相關(guān)因素顯示,與陽性DRT報告很少或無的藥物相比,有陽性的DRT報告的藥物表現(xiàn)出了顯著的免疫變應(yīng)性(超敏反應(yīng)、活性代謝產(chǎn)物和HLA標志物等)和線粒體損傷,伴有一定程度的膽鹽輸出泵(BSEP)抑制。其中氟烷(n=141)、拉帕替尼(n=20)、托伐普坦(n=20)、帕唑帕尼(n=103)、他克林(n=145)、異煙肼/利福平 /吡嗪酰胺(n=220)、咪唑啉嘌呤(n=14)、拉米夫定/地達諾新/司他夫定/齊多夫定(n=11)、阿莫西林/克拉維酸(n=10)等藥物在線粒體功能障礙、膽鹽輸出泵(BSEP)抑制、免疫反應(yīng)性(超敏反應(yīng)、活性代謝產(chǎn)物和HLA標志物)等方面基本表現(xiàn)為顯著。呋塞米、曲唑酮HLA標志物(BSEP抑制輕中度)除了HLA標志物不明(無數(shù)據(jù)),其他報告為無。土三七導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征(SOS)的臨床特點十分鮮明,主要是患者肝臟CT或MRI檢查均有“地圖樣”改變,可以據(jù)此明確診斷HILI,其他中草藥或西藥均很難得出較為肯定的臨床診斷。

        DILI病理學(xué)分類中,根據(jù)靶細胞分為肝細胞損傷、膽管上皮細胞損傷和肝血管內(nèi)皮細胞損傷。根據(jù)臨床分型包括肝細胞損傷型、混合型、膽汁淤積型和肝血管損傷型。根據(jù)病程分為急性DILI和慢性DILI。急性 DILI 包括小葉性肝炎(輕、中 、重度)、混合性肝炎、淤膽性肝炎、單純性膽汁淤積、肝竇阻塞綜合征(SOS)/肝小靜脈閉塞癥(VOD)。不管是西藥還是中草藥引起的哪一類肝損傷,都可以出現(xiàn)上述肝病理損傷模式。單純根據(jù)DILI病理模式無法判斷其是藥物引起的還是病毒引起的肝損傷,如具備豐富的臨床診斷經(jīng)驗和扎實的知識可能有助于DILI診斷。

        肝細胞損傷型(R≥5)的急性表現(xiàn)為小葉性肝炎,慢性表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化和肝硬化?;旌闲停?<R<5)急性表現(xiàn)為混合性肝炎、淤膽型肝炎,慢性表現(xiàn)為膽管消失綜合征/慢性淤膽型肝炎、膽汁性肝纖維化、膽汁性肝硬化。膽汁淤積型(R≤2)急性表現(xiàn)為單純性膽汁淤積。肝血管損傷型急性表現(xiàn)為肝竇阻塞綜合征(SOS)/肝小靜脈閉塞癥(VOD),慢性表現(xiàn)為淤血性肝纖維化、淤血性肝硬化、特發(fā)性門靜脈高壓癥(IPH);不同分類之間均有其對應(yīng)關(guān)系。

        2015年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》明確提出了DILI診斷流程,具體介紹如下:當出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)及總膽紅素(TBil)等指標升高和/或腹水、靜脈曲張等門脈高壓等表現(xiàn),臨床上要詳細采集用藥史(種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應(yīng))、既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史;癥狀特點、體檢所見;以及實驗室檢查:B超、CT及MRI等輔助檢查結(jié)果。

        在以上檢查結(jié)果的基礎(chǔ)上,特別注意對以下幾類疾病與DILI進行鑒別診斷:一是病毒性肝?。杭仔透窝撞《荆℉AV)、戊型肝炎病毒(HEV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)等;二是酒精性肝病:飲酒量、頻率、年數(shù)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)/谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)比值、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)等;三是非酒精性脂肪性肝病:體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腹部B超、血脂測定等;四是自身免疫性肝?。嚎购丝贵w(ANA)、抗線粒體抗體(AMA)、抗平滑肌抗體(SMA)、γ-球蛋白、免疫球蛋白G4(IgG4)等;五是膽汁淤積性疾?。焊共砍?、CT、MRI、磁共振胰膽管水成像技術(shù)(MRCP)和內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影(ERC)等;六是遺傳代謝性肝?。貉獫{銅藍蛋白、ɑ1-抗胰蛋白酶等。同時還要鑒別以下情況:一是感染:肝臟局部感染、全身性感染(膿毒癥)等;二是血流動力學(xué)異常:心功能不全、低血壓、休克;三是血管閉塞性疾病:各種非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎,腫瘤等靜脈外病變的壓迫或侵襲等。

        排除以上疾病后,再進行RUCAM評分(必要時肝活檢)判斷是否藥物性肝損傷。一方面通過計算R值更準確地判斷 DILI 的臨床類型是肝細胞損傷型(R>5)、混合型(2≤R≤5)還是膽汁淤積型(R<2)。另一方面要考慮是否為相對少見的肝血管損傷型DILI。其臨床類型主要包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD)、紫癜性肝?。≒H)、肝血管損傷型巴德-基亞里綜合征(BCS)、特發(fā)性門靜脈高壓癥(IPH)以及結(jié)節(jié)性再生性增生(NRH)。

        對中草藥肝損傷的診斷而言,目前主要是采用排除法而非金標準的診斷方法。具體診斷流程如下:第一步,對肝功異?;颊咴儐柌∈贰⒉轶w、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、必要時肝組織病理檢查,以排除病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、血管等因素及全身性疾病導(dǎo)致的肝損傷;第二步,詢問肝功異常前中草藥及其相關(guān)制劑應(yīng)用史,使用RUCAM量表進行HILI評估,當評分≥3分,進行疑似診斷,如發(fā)生中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件,可直接確定HILI診斷。如未發(fā)生中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件,在疑似診斷階段,排除與損肝西藥聯(lián)合應(yīng)用,獲取并核實導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑資料(包括余留藥材、批準文號、處方組成、用法用量等),或鑒定出中草藥基原、排除中草藥混偽品以及有害物質(zhì)污染,或檢測出體內(nèi)中草藥特征代謝物,以此得出HILI的臨床診斷,再進一步通過檢測中草藥肝損傷的體內(nèi)特異性生物標志物確定診斷。

        中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系評估流程具體如下:首先是肝功能生化指標異常,且可排除非藥物性或肝損傷病因?;颊哧愂鲇锌梢蓳p肝中藥應(yīng)用史且時序關(guān)系合理,同時排除其他聯(lián)合用藥與肝損傷的因果關(guān)系——將其列為可疑HILI——如能獲得并核實可疑損肝中藥,并排除中藥質(zhì)量問題、用藥差錯等——將其列為HILI可能——如能從患者生物標本中檢測出可疑損肝中藥的原型成份或代謝產(chǎn)物——將其列為HILI很可能——如再獲得實驗室和臨床再評價證據(jù)——至此可肯定HILI。如將其列為HILI可能后,獲得再激發(fā)反應(yīng)陽性結(jié)果,可直接肯定HILI。

        藥物性肝損傷:評估量表占據(jù)主導(dǎo)地位

        回顧DILI因果關(guān)系評估方案發(fā)展歷程,可以看到其間已有40年的歷史。1978年,日本“肝和藥物”研究會首先推出DILI診斷標準;1988年歐洲提出了Danna方案;1993年國際共識會發(fā)表改良Danna方案(藥物性肝損傷評估量表RUCAM);1997年Maria方案推出(遜于RUCAM量表);1981年Naranjo標準(用于ADRs評估);2004年DDW-Japan(日本肝病學(xué)會1993年方案增加LTT);2007年中華醫(yī)學(xué)會消化病分會肝膽學(xué)組“急性DILI診治建議”;2009年DILIN研究采用總體判斷法[又稱專家觀點法、結(jié)構(gòu)化專家觀點法(SEOP)]、簡易的總體判斷法(臨床長期習(xí)慣使用);2015年Danan等發(fā)表新版RUCAM量表。

        然而RACAM量表中由于R值的算法錯誤,也在一定程度上對臨床實踐造成不利影響。于樂成教授對江蘇地區(qū)近10年DILI文獻進行匯總分析后發(fā)現(xiàn),共計72篇文獻中錯誤R值有15篇,提示在臨床中總結(jié)藥物性肝損傷資料時,一定要采用新的標準才能避免錯誤結(jié)論。具體總結(jié)如下:1978年采用日本診斷標準3篇;1993年采用RUCAM量表+錯誤R值算法(2003年之前)9篇;2004年采用RUCAM量表+正確R值算法的文獻為3篇;1997年Maria診斷標準9篇(其中錯誤R值算法4篇);1998年《中華結(jié)核和呼吸雜志》抗結(jié)核藥物所致藥物性肝炎診斷標準6篇;2004年《實用內(nèi)科學(xué)》藥物性肝損傷診斷標準18篇(其中錯誤R值算法4篇);2006年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《肝衰竭診治指南》2篇,簡易總體判斷法22篇(其中錯誤R值算法1篇)。

        另外,應(yīng)用RUCAM量表時,要注意其有共有7條評估要素。第一條是用藥/停藥至發(fā)病的時間(潛伏期),第二條是停藥后ALT和ALP的變化趨勢,第三條是危險因素(年齡、飲酒、妊娠),第四條是伴隨用藥分析(同時或先后應(yīng)用的其他藥物),第五條是其他肝損傷病因的排查(鑒別診斷),第六條是藥物既往肝毒性分析(藥品說明書是否可查到、文獻報告),第七條是非故意再暴露反應(yīng)(非故意藥物再刺激)。以上每一條評估要素都可計分,采用2015年的評分指標。

        具體介紹如下。先看第一條要素,2015年肝細胞型用藥/停藥至發(fā)病的時間如下,從用藥開始:初次用藥5~90d,再次用藥1~15d;初次用藥<5d或>90d,再次用藥>15d。從停藥開始:初次用藥≤15d(慢代謝藥>15d)。膽汁淤積型/混合型用藥/停藥至發(fā)病的時間如下,從用藥開始:初次用藥5~90d,再次用藥1~90d;初次用藥<5d或>90d,再次用藥>90d。從停藥開始:初次用藥≤30d(慢代謝藥> 30d)。

        第二條要素,停藥后ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、堿性磷酸酶(ALP)的變化過程如下:2015年評分指標肝細胞型:8d內(nèi)ALT下降≥50%,計+3分;30d內(nèi)ALT下降≥50%,計+2分;無信息(缺乏停藥當日和/或后續(xù)復(fù)查的ALT或ALP值)或繼續(xù)用藥,計0分;30d后ALT下降≥50%,計0分;30d后ALT下降<50%或再次升高,計-2分。膽汁淤積型/混合型:180d內(nèi)ALP下降≥50%,計+2分;180d內(nèi)ALP下降<50%,計+1分;無信息(缺乏停藥當日和/或后續(xù)復(fù)查的ALT或ALP值),持續(xù)存在,升高,繼續(xù)用藥,計0分。需要說明的是,去刺激(停藥后)若應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或熊去氧膽酸(UDCA)等治療,可掩蓋DILI自然病程,應(yīng)視為無信息,計0分。

        第三條要素是危險因素。2015年評分指標肝細胞型DILI:女性飲酒>20g/d,男性飲酒>30g/d,計+1分;女性飲酒≤20g/d,男性飲酒≤30g/d,計0分;年齡≥55歲,計+1分;年齡<55歲,計0分。膽汁淤積型/混合型DILI:女性飲酒>20g/d,男性飲酒>30g/d,計+1分;女性飲酒≤20g/d,男性飲酒≤30g/d,計0分;妊娠,計+1分;年齡≥55歲,計+1分;年齡<55歲,計0分。

        第四條要素是伴隨用藥情況:2015年評分指標肝細胞型、膽汁淤積型/混合型:無伴隨用藥或無信息,計0分;伴隨用藥與發(fā)病時間不相容,計0分;伴隨用藥與發(fā)病時間相容或提示,計-1分;伴隨用藥已知有肝毒性,且與發(fā)病時間相容或提示,計-2分;伴隨用藥肝損傷證據(jù)明確(再刺激反應(yīng),或驗證試驗陽性),計-3分。對各種伴隨用藥情況務(wù)必仔細詢問,并在首次就診時記錄在案;應(yīng)評估并記錄各種伴隨用藥與肝損傷的暫時相關(guān)性和肝毒性特點;對每種藥物/草藥與肝損傷的相關(guān)性均應(yīng)分別獨立進行評估;最終的病因應(yīng)首先考慮RUCAM評分最高的那種藥物/草藥。

        第五條要素是其他肝損傷病因的排查。2015年評分指標肝細胞型、膽汁淤積型/混合型:組Ⅰ(7類病因):甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、戊型肝炎病毒(HEV)、肝膽US/肝血管多普勒/腔內(nèi)US/CT/MRC、酒精中毒、近期急性低血壓史(尤其是有潛在心臟疾病時)。組Ⅱ(5類病因):膿毒癥、轉(zhuǎn)移性癌、自身免疫性肝炎(AIH) 、慢性乙型肝炎(CHB)/慢性丙型肝炎(CHC)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)/原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、遺傳性肝病等、巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、單純皰疹病毒(HSV)、帶狀皰疹病毒(VZV)。組Ⅱ(5類病因):一類是膿毒癥、轉(zhuǎn)移性癌、AIH、CHB/CHC、PBC/PSC、遺傳性肝病等;二是CMV;三是EBV;四是HSV;五是VZV。

        第六條要素是藥物既往肝毒性。2015年評分指標肝細胞型、膽汁淤積型/混合型有3種情況:肝毒性已在產(chǎn)品說明書上標注;肝毒性有報道但說明書未標注;肝毒性未知。臨床應(yīng)檢查產(chǎn)品使用說明中有無肝毒性的描述,產(chǎn)品說明書描述肝毒性所用術(shù)語可能是多樣的;若產(chǎn)品使用說明中無肝毒性描述,應(yīng)在PubMed、LiverTox、CNKI和Hep Tox等數(shù)據(jù)庫中以化學(xué)名檢索肝毒性。

        第七條要素,非故意再暴露反應(yīng)(陽性結(jié)果為DILI臨床診斷金標準):2015年評分指標肝細胞型:再用該藥前ALT低于5ULN,再次單用該藥后ALT加倍升高;再次給予首次反應(yīng)時所用的相關(guān)藥物,ALT加倍升高;與首次用藥相同的條件下,ALT升高但低于正常值上限(ULN);其他情況。膽汁淤積型/混合型:再用該藥前ALP低于2ULN,再次單用該藥后ALP加倍升高;再次給予首次反應(yīng)時所用的相關(guān)藥物,ALP加倍升高;在與首次用藥相同的條件下,ALP升高但低于ULN;以及其他情況。

        對以上7條要素匯總進行RUCAM總分值評估,對應(yīng)因果關(guān)系分級如下:≤0分可排除;1~2分不可能;3~5分有可能;6~8分很可能;≥9極可能,表示藥物性肝損傷由該藥引起。

        對此要進行兩項說明。說明一是DILI生化診斷標準演變史:肝細胞損傷型(R?!?) 2009年之前 ALT> 2ULN,2009之后 ALT> 3ULN,2011年之后ALT>5ULN(下列情況均可應(yīng)用RUCAM進行評估,但應(yīng)注明這些前提條件:ALT>5ULN或ALP>2ULN時,ALT>3ULN且持續(xù)不能恢復(fù)正常時,ALT>3ULN伴TBIL>2ULN和/或INR>1.5時)。膽汁淤積型(R≤2) 2009年前后均ALP>2ULN,2011年之后ALP>2ULN。混合型(2<R<5) 2009年前后均ALP>2 ULN,2011年之后ALP>2 ULN,ALT>5ULN。說明二是R值計算方法的演變及新R值(nR)的出現(xiàn)。1993年~2003年RUCAM(CIOMS)采用的R值算法(R=ALT活性/ALP活性)是錯誤的。2004以后RUCAM、US-DILIN-PS評分指標:R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN),新 R值(n R)=(ALT/ULN)或(AST/ULN)之高者/(ALP/ULN)。值得注意的是,nR適用于以下情況:AST高于ALT者,應(yīng)用聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇、五味子等制劑導(dǎo)致ALT明顯下降而AST相對不明顯者。

        2014年Roble-Diaz M等發(fā)表在Gastroenterology的文獻介紹了nR-Hy's法則+新復(fù)合算式預(yù)測DILIALF的一項西班牙DILI注冊研究。其中提出了新R值(nR)=(ALT/ULN或AST/ULN之高者)÷(ALP/ULN)。 當 nR ≥ 5,ALT或 AST> 3ULN,TBIL>2ULN時預(yù)測DILI-ALF,特異度為67%,敏感性為63%;若在上述基礎(chǔ)上滿足:AST>17.3ULN,TBIL>6.6ULN,AST/ALT>1.5時,預(yù)測DILI-ALF的特異度可達到82%,敏感度達到80%。結(jié)論是在DILI識別階段,nR-Hy's法則可為預(yù)測ALF提供最佳敏感度和特異度之間的平衡,上述新算式可進一步提高預(yù)測ALF的敏感度和平衡度。

        2017年Hayashi PH等刊于Hepatology的一項美國DILIN前瞻性研究最新數(shù)據(jù)顯示,nR-Hy's法則較R-Hy's法則分析DILI更有優(yōu)勢。該研究納入的1089例DILI患者中,9.8%(107例)在發(fā)病后2年內(nèi)死亡。64%(68例)直接死于DILI[包括急性肝衰竭(ALF)74%、慢性肝衰竭13%、慢加急肝衰竭(AoCLF)7%,急性膽汁淤積性肝衰竭6%]。15%(15例)DILI促進死亡,主要死因為膿毒癥、惡性腫瘤、伴有MOF的嚴重皮膚反應(yīng)。21%(22例)與DILI無關(guān),主要死于惡性腫瘤。2例資料不全。DILI直接或間接致死概率為7.6%(83/1089),其中40%并無ALF過程。相較傳統(tǒng)R-Hy's法則,nR-Hy's法則具有如下優(yōu)勢:對總病死率的預(yù)測有更高的PPV值:14% vs. 10%。對26周內(nèi)的病死率有更強的獨立相關(guān)性:危害比 6.2,95%CI=3.4 ~ 11.1 vs.2.2。nRHy's法則較R-Hy's法則更易識別危險因素。

        ALT和ALP下降趨勢的正確計算方法如下:ALT水平下降百分比=[(ALT峰值-ALT時值)/(ALT峰值-ULN)]×100%,ALP水平下降百分比=[(ALP峰值-ALP時值)/(ALP峰值-ULN)]×100%。

        2015年RUCAM非故意再暴露試驗判斷標準如下:肝細胞損傷型ALTb(再暴露前的基線ALT)<5ULN,ALTr(再暴露后的ALT)≥2ALTb時為陽性結(jié)果;ALTb≥5ULN,ALTr≥2ALTb時為陰性結(jié)果。膽汁淤積型或混合型肝損傷:ALPb(再暴露前的基線ALP)<2ULN時,為陽性結(jié)果;ALPb≥2ULN為陰性結(jié)果;ALPr(再暴露后的基線ALT)≥2ALPb為陽性結(jié)果,ALPr≥2ALPb為陰性結(jié)果。

        于樂成教授認為,2015年RUCAM非故意DRT判斷標準是有缺陷的,其中對肝細胞損傷型ALTb≥5ULN,ALTr≥2ALTb時判定為陰性,這個結(jié)果太勉強了,建議修改。我們看到再暴露試驗結(jié)果,當肝細胞損傷型:ALTb(再暴露前的基線ALT)<5ULN,ALTr(再暴露后的ALT)≥2ALTb(膽汁淤 積 型 /混 合型:ALTb< 2ULN,ALPr≥ 2ALTb)時,應(yīng)該為強陽性(+3分)結(jié)果;肝細胞損傷型:ALTb≥5ULN,ALTr≥2ALTb(膽汁淤積型/混合型:ALTb≥2ULN,ALPr≥2ALPb)時,應(yīng)該為陽性結(jié)果(+1或+2分)。肝細胞損傷型:ALTb<5ULN,ALTr<2ALTb(膽汁淤積型/混合型:ALPb<2ULN,ALPr<2ALPb),應(yīng)該為陰性結(jié)果(0分)。肝細胞損傷型ALTb<5 ULN、ALTr 未知,或ALTb≥5 ULN、ALTr 未知,應(yīng)該為無法解釋(0分)。

        Hunt CM等在Hepatology雜志報道了近10年來新藥臨床研究對肝細胞損傷型DILI采用的藥物再刺激試驗(DRT)評估方法和判斷標準。初刺激(Challenge)或啟動(Initiation):可疑藥物應(yīng)用后90天內(nèi)發(fā)生ALT≥5ULN,排除其他因素所致肝細胞損傷。除外其他病因,檢查可疑藥物已有的肝毒性信息,評估同時應(yīng)用的其他藥物的肝毒性。去刺激或停用可疑藥物后肝損傷恢復(fù)(例如ALT≤2.5ULN)。再刺激或再次應(yīng)用可疑傷肝藥物。陽性ALT≥3~5 ULN,陰性ALT水平無變化或ALT<3 ULN。

        藥物再刺激試驗(DRT)的標準做法

        藥物再刺激試驗(DRT)應(yīng)該如何正確開展?目前共有3種藥物再刺激試驗(DRT)方案,這3種方案的評估結(jié)果有一定的差異性,臨床應(yīng)用時易產(chǎn)生混淆。1993年版和2015版RUCAM量表在基線ALT<5 ULN時,對陽性DRT的判斷保持了很好的一致性。當基線ALT≥5ULN時,根據(jù)1993年版RUCAM可能會判斷為陽性DRT,在2015年版RUCAM量表中則被判斷為陰性。值得注意的是,新藥臨床研究中采用的DRT方法僅適用于基線ALT≤2.5ULN的情況,且在此范圍內(nèi)其對DRT結(jié)果的判斷與RUCAM量表的一致性僅約56%,不一致率達到44%,這說明RUCAM量表雖然是一項十分重要的DILI診斷標準,但其在臨床上還有改進的空間。

        2015年版RUCAM使用路線中,疑似DILI病例ALT>5ULN或ALP>2ULN。初診檢測血清ALT和ALP活性,計算相當于各自ULN的倍數(shù)。R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN),R≥ 5時,考慮肝細胞損傷型;R≤2,考慮膽汁淤積型;2<R<5,考慮混合型。根據(jù)肝損傷的類型,應(yīng)選擇相應(yīng)的新版RUCAM量表分析。

        于樂成教授根據(jù)最新研究結(jié)果,提出對2015年版RUCAM使用路線圖的修改建議如下:疑似DILI病例,初診及動態(tài)檢測血清ALT和ALP活性,計算各自升高的倍數(shù)。nR=(ALT/ULN和AST/ULN之較高者)/(ALP/ULN),nR ≥ 5,肝細胞損傷型;nR ≤ 2,考慮膽汁淤積型;2<nR<5,考慮混合型;根據(jù)肝損傷的類型,選擇相應(yīng)的2015版RUCAM量表分析。ALT>5ULN或ALP>2ULN時;ALT>3ULN且持續(xù)不能恢復(fù)正常時;ALT>3 ULN伴TBIL>2ULN和/或INR>1.5時。

        RUCAM量表專用操作信息通常供前瞻性分析,除非病史十分明確,一般不適用于回顧性分析,因其信息不全而易致評估結(jié)果欠準。通常適用于評估急性肝損傷,用于評估慢性肝損傷時應(yīng)特別謹慎。通常用于評估特異質(zhì)肝損傷(IDILI)。一般不適用于而非評估固有型反應(yīng)(InDILI)和血管損傷型DILI。對同時應(yīng)用的每一種藥物,均應(yīng)進行獨立評分;非肝源性ALP升高不能應(yīng)用RUCAM進行評估;不適用于評估肝損傷發(fā)生在用藥之前的病例。

        于樂成教授總結(jié),西藥和中草藥相關(guān)肝損傷診斷現(xiàn)狀共同點是,通常缺乏特征性的臨床表現(xiàn)、特異性生物學(xué)標志物、特異性的影像學(xué)特征、特異性肝損傷病理模式,因而具有相對較高的誤診率和漏診率。遵循相似的診斷思維邏輯,主要依靠排除性診斷法。推薦應(yīng)用RUCAM量表進行西藥和中草藥與肝損傷關(guān)系的因果關(guān)系評估,盡管其需要進一步改進。

        中草藥相對于西藥相關(guān)肝損傷診斷影響因素的特殊性,主要歸納為以下幾點:一是中草藥成分復(fù)雜,特別是復(fù)方制劑。二是中草藥療程常較長,所致肝損傷較為隱匿,長期應(yīng)用引起慢性DILI的風(fēng)險可能高于西藥。三是屬地不同的同名藥材,其成分、藥性和毒性可能存在差異。四是藥用部位不同,其藥性和毒性也存在明顯不同。五是種植和采收季節(jié)對藥性和毒性可能有明顯影響。六是種植過程易受農(nóng)藥、重金屬、微生物及其毒素、其他雜質(zhì)等的污染可能影響藥性和毒性評價。七是炮制方法和過程、添加的輔料、包裝材料、儲存和運輸過程不同,可能導(dǎo)致其藥性和毒性改變。值得注意的是,混雜的某些真菌毒素本身就具有很強的毒性。八是同名異物,錯誤采摘使用的情況可能比較普遍。經(jīng)常出現(xiàn)把土三七當作三七,從而導(dǎo)致嚴重的肝損傷。九是由于成分復(fù)雜,導(dǎo)致中草藥制劑較單一化學(xué)藥或生物制劑可能涉及更多更復(fù)雜的肝損傷發(fā)病機制。十是很多中藥復(fù)方制劑中可能既含有肝毒性藥物,又含有具有潛在保肝作用的藥物(例如甘草),后者可能會在某種程度上掩蓋前者的肝毒性。甘草普遍應(yīng)用于中藥復(fù)方制劑,可能會掩蓋復(fù)方制劑中有肝毒性的中藥。十一是很多中草藥在上市前沒有經(jīng)過嚴格的安全性試驗,藥品說明書對其潛在的肝毒性語焉不詳。十二是以祖?zhèn)髅胤交驅(qū)@麨橛?,拒絕公布中草藥方劑的具體成分、含量,導(dǎo)致在發(fā)生肝損傷后很難進行深入分析。十三是許多中草藥藥材較易購得或自采,甚至不被患者認為是中草藥藥材,故而中草藥藥材使用史往往比較隱匿,特別是在作為茶水、保健品等使用時,往往難以問診出來。十四是某些中西藥混合制劑,對西藥的標注不明確。十五是很多不懂中醫(yī)藥的人士開具不合格的中醫(yī)藥方劑。

        針對目前的預(yù)防西藥和中草藥肝損傷的現(xiàn)狀,于樂成教授提出,可以做到和加強的主要從以下幾個方面著手:一是臨床和基礎(chǔ)研究密切結(jié)合,以點帶面,積少成多,從確診病例入手,逐步厘清具體中草藥材與肝損傷的關(guān)系。二是積極借助各種“組學(xué)”研究,深入揭示DILI/HILI發(fā)病機制,同時尋找新的DILI特異性和敏感性生物標志物。三是RUCAM量表等診斷策略的進一步優(yōu)化,特別是符合中國國情和人種特點的優(yōu)化(RUCAM-China計劃)。四是藥物再刺激試驗(DRT)的試驗條件、方法、結(jié)果判斷的標準化。五是肝組織病理學(xué)在DILI診斷和鑒別診斷中的價值,及其與臨床生化指標判斷結(jié)果不一致的問題。六是大力加強藥物/中草藥安全用藥的科普教育,提高公眾認知,遏止中草藥亂用的不良現(xiàn)象。

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