★ 程連華 章文春（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)2015級(jí)碩士研究生 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 南昌 330004）

膽汁反流性胃炎（BRG）是消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，是指由于原發(fā)性或繼發(fā)性等原因?qū)е掠拈T功能紊亂，或胃切除術(shù)后引起堿性腸液、膽汁返流入胃，損傷胃黏膜屏障，最終導(dǎo)致胃黏膜出現(xiàn)水腫、充血、糜爛等炎癥現(xiàn)象［1］。近年來(lái)有關(guān)小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎的研究日漸增多，但還未見(jiàn)其相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為了更全面地探討小柴胡湯加減對(duì)比西藥治療膽汁反流性胃炎的臨床療效，我們對(duì)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。研究對(duì)象符合：西醫(yī)診斷參照《慢性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診斷、辨證和療效標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》［2］、《實(shí)用消化病診斷學(xué)》［3］；中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］中肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛弱證三型。干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組為“小柴胡湯加減”，對(duì)照組為西藥。結(jié)局指標(biāo)：①臨床有效率；②癥狀緩解情況，如：胃痛、胃灼熱、噯氣、飽脹、泛酸苦水等。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn)，僅取較早發(fā)表或信息最全的一篇，其余都給予排除；個(gè)案報(bào)導(dǎo)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床基礎(chǔ)研究、綜述、專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；資料缺失而致指標(biāo)結(jié)果評(píng)估受影響者；干預(yù)措施無(wú)具體藥物成分或?qū)嶒?yàn)組聯(lián)合運(yùn)用西藥、其它經(jīng)典方劑干預(yù)者；合并有器官、血液系統(tǒng)、器質(zhì)性病變等嚴(yán)重疾病者。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、VIP（維普網(wǎng)）、WanFang Data（萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)）、CNKI（中國(guó)知網(wǎng)）、CBM（中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)）均為建庫(kù)至2017年11月13日，中文檢索詞：小柴胡、膽汁反流性胃炎。以CNKI為例專業(yè)檢索：SU=（'小柴胡'*'膽汁反流性胃炎'）OR TI=（'小柴胡'*'膽汁反流性胃炎'）OR KY=（'小柴胡'*'膽汁反流性胃炎'）OR AB=（'小柴胡'*'膽汁反流性胃炎'）。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選、提取文獻(xiàn)資料，評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，由2位評(píng)價(jià)員共同承擔(dān)，如遇分歧討論解決或交由第三者協(xié)助裁定。篩選文獻(xiàn)，運(yùn)用Microsoft Excel 2003軟件提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容主要包括：①文獻(xiàn)一般信息，包括作者、年代、篇名等；②研究設(shè)計(jì)類型及質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；③試驗(yàn)組與對(duì)照組患者基本情況，包括納入例數(shù)、性別、年齡等；④結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、癥狀緩解情況。用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具［5］對(duì)納入研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）的進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Meta分析軟件RevMan 5.2進(jìn)行分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），各效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間（comfidence interval，CI）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及95%CI表示。采用卡方檢驗(yàn)計(jì)算各RCTs間是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的RCTs（P＞0.05，I2＜50%）采取固定效應(yīng)模型；如有異質(zhì)性的RCTs（P＜0.05），先分析產(chǎn)生異質(zhì)性的因素，如干預(yù)措施、療程、基線資料的差異等，然后對(duì)各個(gè)亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量的合并，若各RCTs間無(wú)明顯臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，采取隨機(jī)效應(yīng)模型，并謹(jǐn)慎對(duì)待結(jié)果。如納入的RCTs資料不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，采取描述性分析的方法。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出224篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文題、摘要和全文，根據(jù)研究目的、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，排除215篇文獻(xiàn)，最終納入9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），納入膽汁反流性胃炎患者共計(jì)793例，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎的文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究包括文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表年代、例數(shù)、干預(yù)措施、療程以及干預(yù)治療后的療效結(jié)局指標(biāo)。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

運(yùn)用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0）對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者采用盲法；④對(duì)結(jié)果測(cè)量者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源。表2主要是讓讀者整體上明白納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，納入9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，有3個(gè)研究［1，10-12］分組方法為明確，有6個(gè)研究［6-8，10，12-13］采用隨機(jī)分配，但均未提及用何種隨機(jī)方法。對(duì)于分配隱匿、盲法、選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其它偏倚風(fēng)險(xiǎn)，9篇納入文獻(xiàn)均交代不清，所以，總體納入文獻(xiàn)研究質(zhì)量不高。見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 納入試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 結(jié)局指標(biāo)涉及臨床療效（有效率）的共 9 個(gè) RCTs［1，6-13］，為（P=0.97，I2=0%），之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量為［OR=4.34，95%CI（2.71，6.94），P＜0.00001］，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎對(duì)比西藥在臨床療效方面更有優(yōu)勢(shì)，如圖4。

圖4 小柴胡湯加減與西藥治療膽汁反流性胃炎臨床療效比較

2.3.2 緩解臨床癥狀 結(jié)局指標(biāo)涉及具體臨床癥狀，如胃灼熱、噯氣、飽脹、泛酸苦水，共有 4 個(gè) RCTs［1,7-8,10］，涉及胃痛的有 5 個(gè) RCTs［1,7-8,10-12］，其總（P=0.94，I2=0%），之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并 效 應(yīng) 量 為［OR=5.54，95%CI（3.93，7.82），P＜0.00001］，說(shuō)明小柴胡湯加減治療組在改善臨床癥狀方面優(yōu)于西藥組，其中：①胃灼熱改善情況：為（P=0.99，I2=0%），之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并 效 應(yīng) 量 為［OR=9.03，95%CI（3.80，21.47），P＜0.00001］，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示經(jīng)治療后，小柴胡湯加減治療組療效優(yōu)于西藥治療組；②胃痛改善情況：為（P=0.38，I2=5%），之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量為［OR=5.92，95%CI（2.87，12.23），P＜0.00001］，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示經(jīng)治療后，小柴胡湯加減治療組療效優(yōu)于西藥治療組；③噯氣改善情況：為（P=0.83，I2=0%），之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量為［OR=4.73，95%CI（2.28，9.81），P＜0.0001］，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示經(jīng)治療后，小柴胡湯加減治療組療效優(yōu)于西藥治療組；④飽脹改善情況：為（P=0.67，I2=0%），之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量為［OR=4.26，95%CI（2.00，9.07），P=0.0002］，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示經(jīng)治療后，小柴胡湯加減治療組療效優(yōu)于西藥治療組；⑤泛酸苦水改善情況：為（P=0.49，I2=0%），之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量為［OR=5.27，95%CI（2.34，11.86），P＜0.0001］，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示經(jīng)治療后，小柴胡湯加減治療組療效優(yōu)于西藥治療組。如圖5。

圖5 小柴胡湯加減與西藥治療膽汁反流性胃炎在緩解臨床癥狀方面比較

2.3.3 發(fā)表偏倚 分別以納入文獻(xiàn)的OR值為橫坐標(biāo)，以SE（log［OR］）為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖。根據(jù)小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎臨床有效率制作漏斗圖。結(jié)果漏斗圖對(duì)稱，提示納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚不大。

圖6 小柴胡湯加減與西藥治療膽汁反流性胃炎臨床療效方面漏斗圖

3 討論

膽汁反流性胃炎（BRG）是消化道常見(jiàn)多發(fā)病，又稱堿性反流性胃炎，臨床以胃脘部疼痛、噯氣、胃部灼熱、泛酸苦水、飽脹、納差、乏力、消瘦等為特征，屬中醫(yī)“胃痛”“嘔吐”“嘈雜”等范疇，其病變部位主要涉及肝、膽、脾、胃等諸臟?！鹅`樞·四時(shí)氣第十九》篇謂：“邪在膽，逆在胃，膽液泄則口苦，胃氣逆則嘔苦?！?/p>

小柴胡湯出自張仲景之《傷寒論》，“傷寒五六日中風(fēng)，往來(lái)寒熱……心煩喜嘔……或脅下痞硬……小柴胡湯主之?！痹綖椤安窈虢?、黃芩三兩、人參三兩、半夏半升（洗）、甘草（炙）、生姜各三兩、大棗十二枚（擘）”，主治邪犯少陽(yáng)，半表半里證。方中柴胡辛平輕清，疏利氣機(jī)，宣透少陽(yáng)外郁之邪，黃芩苦寒重濁，清熱除煩，平熄少陽(yáng)內(nèi)積之火，半夏辛溫干燥，開(kāi)結(jié)化飲，散水和胃，人參甘味安中，扶益元?dú)猓蓽刂兄箛I，大棗可補(bǔ)脾和胃，甘草可助正達(dá)邪，調(diào)和諸藥，全方寒熱并用，攻補(bǔ)兼施。

現(xiàn)代臨床常加減運(yùn)用［1，6-13］，如若兼脾胃虛弱者，可加黃芪、黨參、白術(shù)、砂仁；偏胃寒者加吳茱萸、高良姜；胃脹滿者加香附、枳實(shí)；疼痛嚴(yán)重加佛手、元胡索、川楝子；脾胃濕熱加黃連、蒲公英、竹茹；久病兼有血瘀者加沒(méi)藥、乳香、丹參；胃鏡見(jiàn)載膜出血、水腫者，去人參加三七粉、連翹、敗醬草、地榆；熱盛便秘者加大黃；心煩者加梔子；納差加焦三仙；嘈雜加黃連；反酸加瓦楞子、竹茹；腹脹加厚樸；胃陰虧虛者加麥冬、石斛；肝胃不和型加沉香、川楝子、旋覆花；粘膜糜爛或潰瘍加珍珠粉、三七粉以斂瘡生肌，祛瘀生新；粘膜蒼白變薄去人參改太子參，加百合、玉竹以益氣養(yǎng)陰；胃內(nèi)潴留液較多、混濁粘稠加炒牽牛子、虎杖以清熱逐飲。

目前單純應(yīng)用西藥治療膽汁反流性胃炎，如嗎丁啉、雷尼替丁、法莫替丁、鋁碳酸鎂、硫糖鋁等均以促進(jìn)膽汁的排泄，保護(hù)胃黏膜和加快胃的排空為主要目標(biāo)，但治療后易反復(fù)且副作用大，故臨床效果不甚理想［14-18］。現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究表明［19-21］，小柴胡湯具有保護(hù)胃黏膜、增加胃腸道平滑肌收縮、促進(jìn)胃排空等作用，且副作用小、經(jīng)濟(jì)安全。

本研究的結(jié)果存在局限性：本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入11個(gè)研究，均為小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組只涉及西藥一種干預(yù)方式，文獻(xiàn)檢索未檢索到小柴胡湯加減聯(lián)合西藥對(duì)比小柴胡湯加減治療的報(bào)道，且納入的研究質(zhì)量總體較低，未作多中心，從而使偏倚風(fēng)險(xiǎn)增大。大部分研究均未描述采取何種隨機(jī)方法，且所有研究均未提及采用盲法，因此，存在實(shí)施、測(cè)量以及選擇性偏倚的可能。改進(jìn)之處就是希望在以后臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施時(shí)，對(duì)方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行改進(jìn)，主要有以下幾個(gè)方面：①增大研究的樣本量；②明確隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的原則和方法并嚴(yán)格按照要求執(zhí)行；③詳細(xì)描述干預(yù)措施的具體實(shí)施過(guò)程；④對(duì)所納入的研究病人進(jìn)行隨訪。

綜上所述，小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎經(jīng)濟(jì)安全、療效肯定，值得推廣。同時(shí)臨床也需要更多的高質(zhì)量、多方面的隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)驗(yàn)證。