文/任曉遠(yuǎn) 王江蓉 徐媛

疫苗被認(rèn)為是人類醫(yī)學(xué)史上最偉大的發(fā)明之一，免疫接種可以低成本且有效地預(yù)防多種感染類疾病，不光可以節(jié)省醫(yī)療支出、預(yù)防抗生素耐藥、延長生命預(yù)期、保證旅行安全，還能間接促進(jìn)經(jīng)濟(jì)增長、保障地區(qū)和平。因此世界衛(wèi)生組織（WHO）和各國政府努力推行疫苗接種計(jì)劃，保障國家乃至全球的公共衛(wèi)生安全。

瑞典地處北歐，人口約為1000萬，屬于歐洲發(fā)達(dá)國家。根據(jù)2017年《中國現(xiàn)代化報(bào)告2017∶健康現(xiàn)代化研究》數(shù)據(jù)顯示：2014年瑞典健康現(xiàn)代化指數(shù)位居全球第一。其中嬰兒存活率、醫(yī)護(hù)人員比例和人均公共健康支出等位居前列[1]。疫苗在其中功不可沒。瑞典國家基礎(chǔ)免疫接種長期維持在97%以上，預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗接種率也保持在80%左右。同時(shí)，瑞典也是生物醫(yī)藥強(qiáng)國，全國約有制藥公司700多家，醫(yī)藥從業(yè)人員約3.2萬人，每年貢獻(xiàn)350億瑞典克朗（約34億歐元）GDP和700億瑞典克朗（約68億歐元）出口總額，藥品貿(mào)易順差高達(dá)320億瑞典克朗（31億歐元）[2]。其中不乏像阿斯利康、法瑪西亞等制藥巨頭，也有很多生物醫(yī)藥初創(chuàng)公司。瑞典醫(yī)藥工業(yè)的成功不僅歸功于強(qiáng)大的創(chuàng)新能力，還依靠著來自政府機(jī)構(gòu)高質(zhì)量的服務(wù)和監(jiān)管，使公眾對在瑞典使用的藥品倍感安心。

今年我國爆發(fā)的疫苗事件，不僅威脅到了廣大人民群眾的生命健康，還嚴(yán)重?fù)p傷了監(jiān)管部門的公信力。本文將對瑞典疫苗監(jiān)管系統(tǒng)的基本情況和工作程序進(jìn)行簡要概述，并探討其對我國監(jiān)管工作的啟發(fā)和借鑒作用。

1.瑞典疫苗免疫計(jì)劃及監(jiān)管情況概述

1.1 瑞典疫苗免疫規(guī)劃

瑞典的疫苗接種為自愿行為，其疫苗接種規(guī)劃分為三類，如表1所示。第一類為國家基礎(chǔ)免疫規(guī)劃(Allm?nna program, 英文 general program)，針對全人群特定年齡段，免費(fèi)接種。目前全部為兒童免疫規(guī)劃，針對嬰幼兒及小學(xué)生，預(yù)防10種疾?。ㄒ姳?）。第二類為國家特殊免疫規(guī)劃(S?rskilda program, 英文special program)，針對疾病特定高危人群，強(qiáng)制免費(fèi)接種。目前瑞典國家政府尚未批準(zhǔn)任何疫苗納入該類別，其公共衛(wèi)生署于2016年4月向政府提請將乙肝、流感、嚴(yán)重肺炎球菌感染性疾病及結(jié)核疫苗列入國家特殊免疫規(guī)劃。第三類為建議接種類別(Rekommendationer, 英文recommendations)，針對全人群或特殊風(fēng)險(xiǎn)人群，由縣/地區(qū)議會決定是否執(zhí)行或是否免費(fèi)。目前乙肝、流感、嚴(yán)重肺炎球菌感染性疾病及結(jié)核疫苗仍在該類。

表1 瑞典疫苗接種規(guī)劃分類及特征

續(xù)表

表2 國家基礎(chǔ)免疫規(guī)劃疫苗接種方案

在瑞典，9種傳統(tǒng)國家基礎(chǔ)免疫規(guī)劃疫苗的接種率持續(xù)穩(wěn)定在97%左右；2012年新納入規(guī)劃的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗接種率約為80%。在建議接種的疫苗中，乙肝疫苗被公共衛(wèi)生署建議所有新生兒接種，截至2016年，瑞典所有縣/地區(qū)都已開展新生兒乙肝疫苗的免費(fèi)接種；截至2018年，乙肝疫苗新生兒接種率達(dá)91.5%。結(jié)核疫苗在全人群中接種率約為26%，在高風(fēng)險(xiǎn)兒童中的接種率達(dá)91%[3]。

1.2 瑞典藥監(jiān)系統(tǒng)概述

瑞典藥品署（瑞典文L?kemedelsverket， 英文Swedish Medical Products Agency，MPA）是負(fù)責(zé)監(jiān)管在瑞典境內(nèi)的醫(yī)用產(chǎn)品（包括藥品、醫(yī)療器械、植物藥和順勢療法、化妝品和衛(wèi)生用品）的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的國家公權(quán)機(jī)構(gòu)。藥品署隸屬于瑞典健康與社會事務(wù)部，約有800位雇員，大部分為醫(yī)生或者藥師，其主要職責(zé)是確保個(gè)人和醫(yī)務(wù)工作者以合理、經(jīng)濟(jì)的方式安全有效地使用藥品。

瑞典自1995年加入歐盟，統(tǒng)一使用歐盟相關(guān)藥物立法體系。瑞典藥品署也積極地與歐盟各國合作，參與歐盟藥物法體系的發(fā)展和完善。瑞典執(zhí)行歐盟理事會2012年7月生效的《藥品安全法案》，即1235/2010法規(guī)和2012/84/EU法令。歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）和各成員國一起負(fù)責(zé)法令的實(shí)施。瑞典政府負(fù)責(zé)將歐盟理事會的法規(guī)、法令轉(zhuǎn)置為本國的法案和條例，藥品署則負(fù)責(zé)細(xì)節(jié)規(guī)定的擬定，頒布瑞典藥品署法規(guī)（L?kemedelsverkets f?reskrifter，LVFS）。2015年，藥品署相關(guān)法規(guī)被收錄于健康、社會服務(wù)、藥品和公共衛(wèi)生聯(lián)合法規(guī)，改使用HSLF-FS編號。瑞典藥品法律體系的基礎(chǔ)是《國家藥品法案》（2015∶315），政府將《國家藥品法案》延伸為《藥品法令》（2015∶458）并賦予藥品署頒布藥品管理相關(guān)的細(xì)節(jié)條例的權(quán)力。瑞典直到2009年7月才開放允許私營藥店經(jīng)營，并隨之頒布《藥品銷售法案》（2009∶366）加強(qiáng)藥物流通領(lǐng)域的監(jiān)管[4]。

2. 瑞典疫苗質(zhì)量控制體系

2.1 疫苗的臨床試驗(yàn)

疫苗在批準(zhǔn)上市之前，必須通過臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其毒理、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和有效性。臨床試驗(yàn)的實(shí)施需要得到藥品署的批準(zhǔn)，試驗(yàn)方需向藥品署提交臨床試驗(yàn)的基本信息、試驗(yàn)流程、試驗(yàn)指南、疫苗生產(chǎn)GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）認(rèn)證等文件。藥品署經(jīng)過倫理和科學(xué)方面的考量，以受試者的安全為前提進(jìn)行評估。疫苗臨床試驗(yàn)的實(shí)施需要嚴(yán)格遵從《臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指導(dǎo)原則》（ICH-GCP）、歐洲藥品管理局的《臨床試驗(yàn)指南》以及瑞典藥品署的《臨床試驗(yàn)條例》（LVFS 2011∶19）。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行的各個(gè)階段，瑞典藥品署在多方面起到監(jiān)管作用，對臨床試驗(yàn)進(jìn)行常規(guī)檢查和數(shù)據(jù)審計(jì)，確保受試者的安全得到保障、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理符合GCP（臨床試驗(yàn)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)）、臨床試驗(yàn)操作符合相關(guān)法律。

用于疫苗的特殊性，EMA出臺了《新疫苗臨床評價(jià)指南》（現(xiàn)行版本EMEA/CHMP/VWP/164653/05）指導(dǎo)疫苗的臨床試驗(yàn)?！缎乱呙缗R床評價(jià)指南》中根據(jù)疫苗的特殊性強(qiáng)調(diào)如下幾點(diǎn)原則[5]：

第一，疫苗的免疫原性（引發(fā)免疫的能力）需要用足夠的臨床數(shù)據(jù)支撐。疫苗劑量、接種時(shí)間表、保護(hù)持續(xù)時(shí)間、是否需要加強(qiáng)接種等指標(biāo)的指定要通過多種免疫學(xué)監(jiān)測來科學(xué)地指定方案。第二，疫苗效力（efficacy）和療效（effectiveness）評價(jià)方法。由于疫苗和感染性疾病的特殊性，臨床試驗(yàn)效力評價(jià)對疫苗來說并非必需。如試驗(yàn)方可以提供免疫學(xué)數(shù)據(jù)顯示疫苗使用后抗體水平上升且抗體水平和保護(hù)能力呈正相關(guān)；試驗(yàn)疾病為一次接種終身免疫型等。常用評價(jià)效力的方法包括隨機(jī)對照試驗(yàn)、續(xù)發(fā)率研究等方法。效力評價(jià)臨床試驗(yàn)需要合理設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)終點(diǎn)、評價(jià)方法，并挑選合適的人群。疫苗療效評價(jià)為疫苗獲批后臨床使用效果評價(jià)，對于未來優(yōu)化疫苗接種計(jì)劃意義重大。常用的評價(jià)療效的方法有觀察性隊(duì)列研究、階段性接種人群隨機(jī)對照以及前瞻性病例對照研究等。第三，免疫佐劑的評價(jià)。佐劑是添加在疫苗組分里可以增強(qiáng)或者調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對抗原反應(yīng)的成分，佐劑的使用有諸多優(yōu)點(diǎn)，如減少抗原劑量，增加或延長免疫反應(yīng)，減少免疫次數(shù)等。EMA也頒布了《人用疫苗佐劑指南》（EMEA/CHMP/VEG/134716/2004），規(guī)定了全新佐劑需要進(jìn)行概念驗(yàn)證、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)研究。佐劑的安全性既需要單獨(dú)評價(jià)，也需要和抗原一起評價(jià)，包括性狀描述、生產(chǎn)過程、給藥途徑和穩(wěn)定性等指標(biāo)。第四，疫苗在兒童群體中的安全性。如疫苗的接種對象是兒童，需要嚴(yán)格依照《兒童臨床用藥研究指南》（EMA/CPMP/ICH/2711/1999）在對應(yīng)年齡組中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。第五，需要特殊考慮的其他因素。多抗原疫苗要格外注意其可能引起的免疫干擾和免疫交叉反應(yīng)；疫苗補(bǔ)強(qiáng)劑的使用需要免疫學(xué)數(shù)據(jù)支撐；臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)需和疫苗生產(chǎn)數(shù)據(jù)鏈接評價(jià)；一些情況下，疫苗的獲批基于少量可用數(shù)據(jù)，申請人需要和藥監(jiān)系統(tǒng)配合制定長期評價(jià)療效的計(jì)劃；接種的特殊人群如孕婦、老年人和免疫缺陷人群。

2.2 疫苗的審批

瑞典和歐盟的藥品準(zhǔn)入審批有三種形式。一是集中審批程序，即申請人向EMA提交申請，獲得批準(zhǔn)后產(chǎn)品可在整個(gè)歐盟獲得準(zhǔn)入；二是互相認(rèn)可審批程序，即申請人可在歐盟經(jīng)濟(jì)體任一國家遞交申請，由該國家的藥品審批部門評價(jià)，如產(chǎn)品獲批，互相認(rèn)可審批程序中涉及到的其他國家如無異議，則該產(chǎn)品自動(dòng)在互認(rèn)成員國中獲得準(zhǔn)入；三是國家程序，即申請人在一個(gè)國家申請，獲批后獲得該國家的單獨(dú)準(zhǔn)入。EMA對于生物制品、新療法（如細(xì)胞療法，基因療法等）和孤兒藥，涉及歐盟公共健康利益的產(chǎn)品進(jìn)行強(qiáng)制性集中審批，疫苗多屬于此類，因此需要經(jīng)過EMA集中審批程序。

疫苗一經(jīng)批準(zhǔn)，EMA會在其網(wǎng)站上公布其獲批的科學(xué)依據(jù)和檔案。同時(shí)，疫苗的產(chǎn)品信息、適應(yīng)人群和包裝說明書也將一并公布。任何涉及疫苗使用的重大改變，如適應(yīng)人群和劑量，藥企需要向EMA申請并提供科學(xué)依據(jù)，相應(yīng)的材料也需要以同樣的方式向公眾予以公布。

2.3 疫苗的批簽發(fā)

歐盟法令2001/83/EC和2004/27/EC第114章規(guī)定，每個(gè)批次疫苗在生產(chǎn)后上市前，可在具有國家認(rèn)可資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，如果質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)，可獲得實(shí)驗(yàn)室頒發(fā)的批簽發(fā)證明（Batch release certificate），此程序稱為官方質(zhì)檢認(rèn)證批簽發(fā)（Official Control Authority Batch Release，OCABR）。由分布在各個(gè)成員國的歐盟官方藥物檢測實(shí)驗(yàn)室（Official Medicines Control Laboratories，OMCLs）負(fù)責(zé)運(yùn)行，并構(gòu)建起歐盟官方質(zhì)檢認(rèn)證批簽發(fā)網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)旨在建立信息分享平臺，推動(dòng)成員國間的相互認(rèn)可，分擔(dān)工作和資源共享，促進(jìn)歐盟、各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)和藥典專家委員會之間的交流和協(xié)作。需要提出的是，OCABR程序在絕大多數(shù)歐盟國家是必須的，在瑞典確實(shí)并非必須。但是，如果該批次疫苗想在瑞典上市銷售，OCABR也顯得非常必要。

以瑞典藥品署《人用疫苗和血液制品批次銷售管理?xiàng)l例》（HSLF-FS 2015∶14）為例來論證OCABR的必要性。條例規(guī)定，如該批次疫苗已獲取OCABR批簽發(fā)證明，藥企只需向藥品署提交如下材料：產(chǎn)品的基本信息（包括商品名、批號等）、OCABR批簽發(fā)證明、執(zhí)行檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的詳細(xì)信息及檢驗(yàn)內(nèi)容；如該批次疫苗未經(jīng)OCABR程序，需要向瑞典藥品署申請準(zhǔn)入執(zhí)照并提供如下信息供審批使用：產(chǎn)品的基本信息、該批次疫苗全面的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和信息（從原材料信息到終產(chǎn)品檢驗(yàn)）、詳細(xì)的質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果、質(zhì)量授權(quán)人（Qualified person,QP）的產(chǎn)品合格證明以及QP的詳細(xì)信息?？梢娢唇?jīng)過OCABR的疫苗批次比經(jīng)過批簽發(fā)的疫苗所需程序繁瑣很多，而且審批的時(shí)間也較長。此舉意在鼓勵(lì)藥企對其每個(gè)批次的疫苗進(jìn)行批簽發(fā)，以更加快速便捷的方式與歐盟各成員國同行，這也是歐盟的批簽發(fā)率能接近100%的一大原因[6]。

2.4 疫苗生產(chǎn)和流通

瑞典藥品署負(fù)責(zé)瑞典境內(nèi)藥品的生產(chǎn)、儲存和流通符合歐盟GMP和GDP（藥品流通管理規(guī)范），每年檢查制造商、經(jīng)銷商、零售和醫(yī)院藥房等約400余次。藥品生產(chǎn)企業(yè)需要首先滿足瑞典藥品署《藥品生產(chǎn)和進(jìn)口許可條例》（LVFS 2004∶7）并嚴(yán)格遵守歐盟GMP指南。

新制造商在開始生產(chǎn)前必須經(jīng)過藥品署的檢查。藥品署會定期或不定期的取樣檢查并審查生產(chǎn)企業(yè)的制造設(shè)備、質(zhì)量控制系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室儀器、組織及人員、工藝流程以及數(shù)據(jù)記錄是否符合GMP要求。常規(guī)檢查對于生產(chǎn)商每兩年進(jìn)行一次，對于經(jīng)銷商每三年一次，檢查內(nèi)容需要全面覆蓋評價(jià)藥品安全性指標(biāo)的各個(gè)方面，確保制造商遵循歐盟GMP。一旦檢查發(fā)現(xiàn)有損質(zhì)量安全的操作或生產(chǎn)商不滿足生產(chǎn)許可的條件，生產(chǎn)許可將被撤銷，造成嚴(yán)重后果的依照《國家藥品法案》進(jìn)行處罰。

疫苗制造商必須負(fù)責(zé)建立疫苗的質(zhì)控系統(tǒng)，對產(chǎn)品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)控，如原材料（活性物質(zhì)、制劑材料、佐劑、制造用水、包裝材料等）、中間體、終產(chǎn)品、穩(wěn)定性研究、微生物及環(huán)境污染物檢測。大部分情況下，質(zhì)檢可在制藥企業(yè)自有的經(jīng)藥品署批準(zhǔn)過的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。制藥企業(yè)還可以選擇將質(zhì)檢外包給第三方獨(dú)立運(yùn)作實(shí)驗(yàn)室，制藥企業(yè)要對第三方實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)和依照GMP合規(guī)運(yùn)行負(fù)全責(zé)，需在服務(wù)合同中申明已對其進(jìn)行過資質(zhì)驗(yàn)證。盡管第三方實(shí)驗(yàn)室無需生產(chǎn)執(zhí)照，但藥品署也可對其進(jìn)行檢查，符合條件可頒發(fā)GMP證書。

在瑞典，藥品的批發(fā)和零售需要獲得其藥品署的批準(zhǔn)，經(jīng)銷商在藥品運(yùn)輸和儲存的過程中要嚴(yán)格遵守歐盟GDP，同時(shí)，醫(yī)院的藥房也在藥品署的監(jiān)管范圍。由于疫苗對溫度比較敏感，需要全程使用有溫度記錄的冷鏈來保證疫苗的質(zhì)量和安全性。藥品署可對藥品的運(yùn)輸和儲存行使監(jiān)督權(quán)，如發(fā)現(xiàn)有違規(guī)行為可吊銷其經(jīng)營許可；如涉嫌違法，則依照《國家藥品法案》和《藥品銷售法案》進(jìn)行相應(yīng)的處罰。

2.5 疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測

盡管臨床試驗(yàn)可以捕捉到疫苗的常見不良反應(yīng)，一些偶發(fā)的不良反應(yīng)可能會被遺漏，因此疫苗上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測和報(bào)告非常必要。2012年7月生效的歐盟藥物安全法案，通過優(yōu)化檢測、評估等程序，進(jìn)一步加強(qiáng)了歐盟藥物警戒系統(tǒng)的穩(wěn)定性和透明度。瑞典藥品署根據(jù)歐盟GVP（藥物警戒管理規(guī)范），在其制定的《人用藥物警戒條例》（LVFS 2012∶ 14）中規(guī)定了各方在藥物警戒中的職責(zé)[4]：一是作為藥品準(zhǔn)入持有人（MAH），需要建立完備的藥物警戒系統(tǒng)以科學(xué)準(zhǔn)確地評價(jià)信息，為每種疫苗制定風(fēng)險(xiǎn)防范措施并在必要的時(shí)候啟動(dòng)應(yīng)急預(yù)案，風(fēng)險(xiǎn)防范措施要根據(jù)最新的市場和藥物警戒信息進(jìn)行更新。疫苗的風(fēng)險(xiǎn)防范措施需要報(bào)備藥品署。二是作為醫(yī)療從業(yè)者，醫(yī)生、護(hù)士、藥師等醫(yī)療專業(yè)從業(yè)者如發(fā)現(xiàn)可疑不良反應(yīng)，有責(zé)任向藥品署報(bào)告并在報(bào)告中盡可能準(zhǔn)確詳盡的提供信息。不同于普通藥品，在疫苗的不良反應(yīng)報(bào)告中醫(yī)務(wù)人員必須提供該疫苗的批號。三是作為患者，自2008年，瑞典開放了患者不良反應(yīng)報(bào)告通道，患者可就本人或近親屬遭遇的藥品（包括疫苗）不良反應(yīng)向藥品署報(bào)告。

瑞典藥品署在收到不良反應(yīng)報(bào)告后會進(jìn)行審閱，隱藏個(gè)人隱私信息后注冊到歐洲藥物警戒數(shù)據(jù)庫（eudravigilance），該數(shù)據(jù)庫中同時(shí)收集來自歐盟其他成員國的不良反應(yīng)報(bào)告。EMA的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評估委員會（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）負(fù)責(zé)評估數(shù)據(jù)庫中的不良反應(yīng)報(bào)告并給出對應(yīng)方案。同時(shí)，疫苗的準(zhǔn)入持有人需要在上市后的指定時(shí)間點(diǎn)向EMA提交周期安全性更新報(bào)告（periodic safety update reports, PSUR）。

上市后安全性研究（post authorization safety study，PASS）也是進(jìn)一步了解疫苗安全性指標(biāo)并檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理措施效力的重要工具。PASS可以由準(zhǔn)入持有者自愿發(fā)起，也可以在藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求下強(qiáng)制進(jìn)行。自發(fā)的非介入性PASS需在EMA注冊，瑞典藥品署可在EMA系統(tǒng)中進(jìn)行監(jiān)督。但如果是藥品署強(qiáng)制要求進(jìn)行的非介入性PASS，研究方案需要獲得藥品署批準(zhǔn)。介入性PASS多為臨床試驗(yàn)，研究計(jì)劃和實(shí)施程序必須報(bào)備藥品署獲得批準(zhǔn)后方可實(shí)施。

2.6 疫苗的召回

疫苗的制造商和經(jīng)銷商如發(fā)現(xiàn)疫苗存在質(zhì)量缺陷（包括疑似質(zhì)量缺陷）必須向EMA報(bào)告，在必要的時(shí)候啟動(dòng)應(yīng)急預(yù)案召回可能危害公共健康的某一批或多批次藥品。同時(shí)，經(jīng)銷商需要通知?dú)W盟成員國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)該批次的質(zhì)量缺陷藥品銷往何地。如果藥品質(zhì)量缺陷可能引起嚴(yán)重的公共健康風(fēng)險(xiǎn)，各成員國的政府機(jī)構(gòu)可通過快速警報(bào)系統(tǒng)互相通報(bào)并向公眾盡快公布，督促制造商或經(jīng)銷商啟動(dòng)召回程序。因疫苗的特殊性，患者幾乎無法持有，因此疫苗的召回基本只發(fā)生在經(jīng)銷商、藥房以及醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)。

圖1 瑞典疫苗監(jiān)管體系概括圖

3瑞典疫苗監(jiān)管啟示

3.1 強(qiáng)化企業(yè)責(zé)任，提高違規(guī)成本

疫苗涉及公共衛(wèi)生，要求必須在EMA集中審批。審批依據(jù)是制藥公司提交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，各國藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)對臨床試驗(yàn)執(zhí)行監(jiān)管，但制藥公司需對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性負(fù)全部責(zé)任。EMA只針對疫苗的安全性和有效性進(jìn)行評價(jià)，決定其是否上市，此模式大大加速了疫苗的審批程序。對于全新的療法，EMA也應(yīng)于承擔(dān)責(zé)任并同企業(yè)一起制定上市后監(jiān)管和藥物警戒。

該模式要求制藥企業(yè)具備高度的社會責(zé)任感，對臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)銷售數(shù)據(jù)的真實(shí)有效性做到實(shí)事求是。2015年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，要求申請人對申請上市和進(jìn)口的1622個(gè)注冊申請的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性、規(guī)范性進(jìn)行自查。截至2017年6月30日國家總局第一次公布的撤回名單，總撤回率高達(dá)65%，如此高的撤回率意味著臨床試驗(yàn)和行政管理的資源浪費(fèi)。完善相關(guān)法律可以明確企業(yè)職責(zé)，提高違規(guī)成本，讓企業(yè)不敢觸碰由法律保護(hù)的藥品安全“高壓線”。

3.2 調(diào)動(dòng)多方力量積極參與監(jiān)管

歐盟疫苗采取集中審批，各成員國獨(dú)立監(jiān)管的模式。由于疫苗生產(chǎn)涉及面廣，鏈條較長，工藝復(fù)雜，安全風(fēng)險(xiǎn)無處不在，僅憑藥品監(jiān)管系統(tǒng)力量比較單薄。疫苗質(zhì)量的檢測、冷鏈運(yùn)輸?shù)仁玛P(guān)疫苗安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)可適當(dāng)依靠擁有對應(yīng)資質(zhì)的第三方機(jī)構(gòu)共同參與，分擔(dān)監(jiān)管責(zé)任，提高監(jiān)管效率。如瑞典對第三方實(shí)驗(yàn)室免費(fèi)提供GMP認(rèn)證，鼓勵(lì)第三方參與藥企的質(zhì)量控制[4]。同時(shí)，第三方冷鏈服務(wù)也深受疫苗企業(yè)的青睞，冷鏈物流在運(yùn)輸過程中采用數(shù)據(jù)自動(dòng)采集備案系統(tǒng)，避免人為的數(shù)據(jù)修改等不良行為，也方便藥監(jiān)部門對疫苗的運(yùn)輸和儲存進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)管。

3.3 與疾控系統(tǒng)聯(lián)動(dòng)及早發(fā)現(xiàn)疫苗問題

瑞典公共衛(wèi)生署負(fù)責(zé)疫苗接種和傳染病發(fā)病的數(shù)據(jù)采集匯總，并聯(lián)合研究機(jī)構(gòu)開展流行病學(xué)研究。如果發(fā)現(xiàn)在疫苗接種率不變的情況下，針對的疾病發(fā)病率顯著升高，則可以在群體層面發(fā)現(xiàn)疫苗的有效性問題[3]。這得益于瑞典全國統(tǒng)一的醫(yī)療登記和完善的人口統(tǒng)計(jì)系統(tǒng)。目前在我國建立全國統(tǒng)一的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的難度非常大，但如果能在區(qū)域內(nèi)實(shí)現(xiàn)疫苗和疾控的數(shù)據(jù)互通，無疑也能成為疫苗有效性監(jiān)測的一大利器。

3.4 建立透明的溝通渠道

瑞典國家疫苗規(guī)劃涉及多個(gè)部門協(xié)同制定和保障。政府決定納入國家免疫規(guī)劃的病種，公共衛(wèi)生署負(fù)責(zé)向政府提供專業(yè)咨詢并制定執(zhí)行方案，各個(gè)地區(qū)政府負(fù)責(zé)疫苗的采購和分發(fā)，醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)聯(lián)合學(xué)校負(fù)責(zé)疫苗的接種和信息注冊，藥品署負(fù)責(zé)疫苗的安全性和不良反應(yīng)報(bào)告。所有程序都是在公開透明的程序下進(jìn)行。“陽光是最好的防腐劑”，通過信息的透明化，打消公眾對疫苗的憂慮。

4.結(jié)語

疫苗是一種重要的國家戰(zhàn)略資源，事關(guān)人民群眾的生命健康，關(guān)系公共衛(wèi)生和國家安全。習(xí)近平主席在9月20日主持召開的中央全面深化改革委員會第四次會議上發(fā)表重要講話，強(qiáng)調(diào)要改革和完善疫苗管理體制，必須標(biāo)本兼治、重在治本，采取強(qiáng)有力舉措，嚴(yán)格市場準(zhǔn)入，強(qiáng)化市場監(jiān)管，優(yōu)化流通配送，規(guī)范接種管理，堅(jiān)決堵塞監(jiān)管漏洞，嚴(yán)厲打擊違法違規(guī)，確保疫苗生產(chǎn)和供應(yīng)安全。要發(fā)揮國有企業(yè)和大型骨干企業(yè)的主導(dǎo)作用，加強(qiáng)疫苗研發(fā)創(chuàng)新、技術(shù)升級和質(zhì)量管理。抓緊完善相關(guān)法律法規(guī)，盡快解決疫苗藥品違法成本低、處罰力度弱等突出問題。希望瑞典和歐盟在疫苗監(jiān)管上的經(jīng)驗(yàn)可以給我們一些啟發(fā)，推動(dòng)我國疫苗監(jiān)管的科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，讓人民群眾放心地接種疫苗。