文/鄧曉宇

2018年9月23日，美國經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議現(xiàn)場，掌聲雷動(dòng)，歡呼如潮，萃集在此的全球頂尖的心血管醫(yī)生熱烈慶祝COAPT臨床試驗(yàn)的成功。

該臨床試驗(yàn)首次證實(shí)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾合術(shù)（MitraClip）用于治療繼發(fā)于左心功能衰竭二尖瓣嚴(yán)重反流是安全的，同時(shí)該術(shù)式可顯著降低患者心力衰竭再入院率和兩年的全因死亡率。此前繼發(fā)于心力衰竭的嚴(yán)重功能性二尖瓣關(guān)閉不全患者尚無經(jīng)證實(shí)的有效治療手段，且因經(jīng)常住院生活質(zhì)量較差。本項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)布對患者而言是巨大的好消息。

為了驗(yàn)證創(chuàng)新設(shè)計(jì)或材料，國際上通常采用探索性臨床試驗(yàn)（Feasibility Study）或概念驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)（Proof of concept ）等方式來驗(yàn)證創(chuàng)新醫(yī)療器械的原理。近年來藥監(jiān)系統(tǒng)啟動(dòng)了積極、廣泛、持續(xù)的改革，對于醫(yī)藥創(chuàng)新的鼓勵(lì)和支持逐漸滲透各個(gè)模塊，對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的重視也日漸增強(qiáng)。本文將重點(diǎn)闡述臨床試驗(yàn)開展的關(guān)鍵點(diǎn)和價(jià)值導(dǎo)向，為推動(dòng)我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新全球化提供借鑒。

臨床試驗(yàn)，關(guān)鍵在于設(shè)計(jì)與執(zhí)行

業(yè)界廣泛存在一種誤解，即醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量并不重要，主要通過物理作用起效的醫(yī)療器械不需要高質(zhì)量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和高質(zhì)量的項(xiàng)目實(shí)施管理也能取得期待的臨床試驗(yàn)結(jié)果，但事實(shí)并非如此。

前文提到的COAPT試驗(yàn)有一項(xiàng)類似研究MITRA-FR，其研究結(jié)果在2018年8月27日歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)發(fā)布時(shí)，使MitraClip技術(shù)成為眾人質(zhì)疑的對象。研究結(jié)果顯示，MitraClip和單用藥物治療組的主要終點(diǎn)和死亡率都沒有差異。

經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，MITRA-FR的臨床試驗(yàn)質(zhì)量存在若干問題。葛均波院士及其團(tuán)隊(duì)的解讀表示：受試人群選擇失誤，樣本量估算過少，評價(jià)指標(biāo)的隨訪周期過短是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面存在的主要問題；而相當(dāng)一部分的12個(gè)月隨訪時(shí)心臟超聲數(shù)據(jù)缺失，大量患者沒有完成生活質(zhì)量評分，方案違背數(shù)量較多則構(gòu)成了臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理方面的缺陷。

這些問題險(xiǎn)些使一項(xiàng)本可帶來患者臨床需求滿足的治療方式被埋沒。作為驗(yàn)證治療理論或者干預(yù)手段的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，臨床試驗(yàn)是國際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)，這也是創(chuàng)新醫(yī)療器械進(jìn)入全球主流醫(yī)療市場必須要遵守的規(guī)則。

由于醫(yī)療器械具有多學(xué)科前沿研究復(fù)合的特性，具有創(chuàng)新設(shè)計(jì)的醫(yī)療器械初代產(chǎn)品常常面對高度不確定的預(yù)期臨床結(jié)果，這就需要通過精心的設(shè)計(jì)和嚴(yán)格的執(zhí)行來確保產(chǎn)品的安全性和有效性。

另一個(gè)具有代表性的臨床試驗(yàn)案例是美敦力的腎動(dòng)脈消融技術(shù)（RDN）。該研究旨在判斷其對頑固性高血壓的治療效果，先后開展4項(xiàng)臨床試驗(yàn)（下圖）。

早期兩項(xiàng)試驗(yàn)的積極結(jié)果帶給企業(yè)以豐厚的回報(bào)預(yù)期，引得眾多企業(yè)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)紛紛跟進(jìn)，人們寄望這項(xiàng)技術(shù)可以根治難治性高血壓。然而當(dāng)更嚴(yán)格的單盲試驗(yàn)SYMPLICITY HTN-3結(jié)果甫一公布，其他研究直接偃旗息鼓，整個(gè)領(lǐng)域進(jìn)入低谷。在美敦力的堅(jiān)持下，項(xiàng)目經(jīng)過重新設(shè)計(jì)，排除降壓藥物的影響，最終才通過SPYRAL HTN-OFF MED驗(yàn)證了方法的效果，獲得了業(yè)界的重新認(rèn)可，2018年4月該產(chǎn)品也獲得了FDA的批準(zhǔn)。

對于創(chuàng)新醫(yī)療器械來說，通過臨床試驗(yàn)獲得堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，是向全球醫(yī)學(xué)界證明創(chuàng)新醫(yī)療器械在原理上安全有效的唯一方式。

臨床試驗(yàn)，支付報(bào)銷的直接證據(jù)

在創(chuàng)新醫(yī)療器械全球化的關(guān)鍵步驟中，臨床試驗(yàn)不僅在原理驗(yàn)證、注冊上市方面起到主導(dǎo)作用，也可為醫(yī)保報(bào)銷等關(guān)鍵環(huán)節(jié)提供直接證據(jù)。

創(chuàng)新醫(yī)療器械常憑借高昂的定價(jià)獲得盈利，但患者很難獨(dú)自負(fù)擔(dān)得起。因此，為撬動(dòng)歐美市場，產(chǎn)品需要通過臨床試驗(yàn)來說明其足以納入當(dāng)?shù)蒯t(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范圍的依據(jù)。如果不能提供比現(xiàn)有療法非劣效或優(yōu)效的臨床數(shù)據(jù)，不僅難以說服醫(yī)療保險(xiǎn)公司為產(chǎn)品埋單，更無法說服醫(yī)生最終使用產(chǎn)品。

以FFRCT技術(shù)為例。FFRCT是目前唯一針對冠心病開發(fā)的非侵入性技術(shù)，可了解冠心病的嚴(yán)重程度及其對流向心臟的血液的影響。該技術(shù)通過非侵入性方案，將標(biāo)準(zhǔn)CT掃描與復(fù)雜的流體力學(xué)及深度學(xué)習(xí)算法有機(jī)融合，針對患者心臟生成3D圖像，以便讓醫(yī)生詳細(xì)查看患者的心臟堵塞癥狀與血液流動(dòng)情況，進(jìn)而做出診斷。該技術(shù)預(yù)計(jì)使60%的患者不再需要血管造影，并將冠狀動(dòng)脈疾病的檢查成本從5000美元大幅降低至不到2000美元，同時(shí)也可降低約25%的醫(yī)療保險(xiǎn)費(fèi)用支出。

該產(chǎn)品上市前共開展了三項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中Discover-FLOW和DeFACTO針 對早期軟件版本，隨后開展了HeartFlowNXT臨床試驗(yàn)主要驗(yàn)證當(dāng)前版本。三項(xiàng)研究奠定了產(chǎn)品一定程度上替代侵入性技術(shù)的基礎(chǔ)：Discover-FLOW研究量化了流量儲(chǔ)備（FFR）與計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（CFD）應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈CT血管造影（CCTA）數(shù)據(jù)對懷疑或已知冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）具有極高的診斷價(jià)值；DeFACTO則通過前瞻性國際性多中心研究，評估FFRCT可提高每個(gè)患者確診冠狀動(dòng)脈狹窄的敏感性和特異性。HeartFlowNXT是前瞻性國際多中心非隨機(jī)研究，明確了無論BMI是否高、高血壓或糖尿病的受試者中沒有發(fā)現(xiàn)診斷準(zhǔn)確性的顯著差異。

目前開發(fā)FFRCT的HeartFlow公司仍在推進(jìn)7項(xiàng)上市后研究，旨在評估FFRCT在評估冠脈疾病的效用、臨床結(jié)果和醫(yī)療資源消耗。憑借持續(xù)推進(jìn)的臨床試驗(yàn)及相繼公布的陽性結(jié)果，這家公司也獲得了資本的認(rèn)可。2017年底，公司估值已超過10億美元，步入獨(dú)角獸行列。

對我國醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)開展情況的反思

隨著中國加入ICH，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量將直接影響全球醫(yī)學(xué)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的信心。這關(guān)乎中國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，也詮釋著中國創(chuàng)新的價(jià)值。在國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，我們應(yīng)積極借鑒歐美臨床試驗(yàn)在產(chǎn)品上市注冊及醫(yī)保支付評估方面的作用，推動(dòng)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)全球性競爭力的提升。

目前，我國已發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，該規(guī)范以保護(hù)受試者權(quán)益為出發(fā)點(diǎn)，對確保臨床試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)、可靠、準(zhǔn)確、科學(xué)和完整提出了總體要求。但由于我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在全球市場中長期占據(jù)原料和仿制生產(chǎn)優(yōu)勢地位，行業(yè)對于臨床試驗(yàn)的重視程度有待提升。國內(nèi)不僅缺少醫(yī)療器械領(lǐng)域開展循證醫(yī)學(xué)研究的專門人才，同時(shí)從企業(yè)層面，產(chǎn)品的創(chuàng)新價(jià)值尚未與醫(yī)療保險(xiǎn)支付情況緊密銜接。此外，近年來開展的藥品和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查，已有效提高了國內(nèi)臨床試驗(yàn)質(zhì)量水平。但《2018年第一批醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查結(jié)果》顯示，部分臨床試驗(yàn)項(xiàng)目仍存在合規(guī)性問題，臨床試驗(yàn)過程的科學(xué)規(guī)范仍有待加強(qiáng)。

提升我國創(chuàng)新醫(yī)療器械的全球競爭力，需要長時(shí)間、多方面的努力。當(dāng)國產(chǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品能夠在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施上達(dá)到全球水平，當(dāng)創(chuàng)新醫(yī)療器械的價(jià)值能通過醫(yī)保支付體系得以體現(xiàn)，在我國龐大的患者基礎(chǔ)上，我國必將在醫(yī)療器械全球創(chuàng)新中占據(jù)核心位置。