楊程德 陸 翠

楊程德，教授，主任醫(yī)師，博士生導師。1986年獲學士學位，1991年獲碩士學位，1997年獲內科風濕病博士學位，2002—2003年在美國加州大學洛杉磯分校做博士后研究。現任上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院風濕免疫科主任、中華醫(yī)學會風濕病學分會常務委員、中國醫(yī)師協會風濕病委員會常務委員、上海市醫(yī)學會風濕病學分會主任委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協會風濕免疫病學專業(yè)委員會副主任委員。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫性疾病的原型，臨床上可以累及心、腦、肺和腎臟等重要器官，導致患者的生活質量明顯降低，甚至死亡。80年代以前SLE死因主要是疾病本身所致的臟器功能衰竭和感染，但是到了近20年，隨著臨床治療水平的提高，患者的預后顯著改善，其10年生存率達到90%以上[1]。目前SLE的治療可以分為誘導緩解和維持治療兩個階段，通過積極的誘導緩解和達標治療，很多SLE患者處于臨床緩解和低疾病活動狀態(tài)，對于這些患者的后續(xù)治療，目前臨床上的治療仍存在爭議，有待進一步深入研究[2]。

1 SLE疾病活動的評價體系現狀

雖然SLE國際工作組提出SLE目標治療的第一條建議即“SLE治療的目標應達到全身表現緩解或不能緩解者應達到疾病最低活動度”，但因為SLE的免疫損傷可以累及機體的各個器官，不同個體間病情的輕重程度差異很大，在進行SLE臨床研究時，必須進行SLE疾病評估，但運用不同的評價體系所得出的結果差異很大，所以臨床研究常常用幾種標準同時進行評估和觀察。現有的SLE疾病活動的評估方法有系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動測定（systemic lupus activity measures，SLAM）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）、歐洲通用狼瘡活動指數（European consensus lupus activity measurement，ECLAM）和英國狼瘡評估組（British Isles Lupus Assessment Group，BILAG）評分[3-6]。

近年來，在SLE的臨床研究中，很多藥物的療效沒有達到研究終點。研究者認為其中一個原因是現有的單一SLE疾病活動評價體系不能敏感地反映疾病病情的變化，因此，為了測量藥物的療效，提出了復合評分系統(tǒng)即SLE反應指數（systemic lupus erythematosus responder index，SRI），該指數是把 SLEDAI、BILAG 評分及醫(yī)師全身評估（physician global assessment，PGA）結合而形成的評估工具[7]。

因臨床SLE疾病活動的評估標準存在很大的差異，導致SLE緩解標準也缺乏共識。

2 臨床緩解、低疾病活動狀態(tài)等定義及演變

國際上已有很多關于SLE臨床緩解、低疾病活動度與器官慢性損傷的研究報道[7]，因為每項研究對緩解的定義不同，相關研究結論差異較大，但研究的結果均揭示緩解或者長期緩解能夠減少SLE患者的累積損傷。

2005年Urowitz等首先提出了長期完全緩解和長期臨床靜止伴有血清學活動（persisting serological activity with clinically quiescent disease，SACQ）的概念[8]。長期完全緩解定義為SLE患者連續(xù)5年沒有疾病活動（SLEDAI=0），且沒有服用糖皮質激素、抗瘧藥或免疫抑制劑。SACQ定義為僅有血清抗雙鏈DNA抗體升高或補體降低，無臨床活動（SLEDAI=0）且無藥物治療。根據定義，能夠達到并維持長期完全緩解和SACQ的患者很少，很多患者存在一些與疾病相關的輕微異常表現。因為這一定義太嚴格，導致在實際的臨床工作中并不適用。該研究組在2010年對SACQ進行了更新，即有持續(xù)的血清學活動（抗雙鏈DNA抗體升高和/或補體降低）但無臨床活動，可以使用抗瘧藥而不使用激素或免疫抑制劑，時間≥2年[9]。該研究組對SACQ和非SACQ的SLE患者的比對研究揭示，達到SACQ患者的臨床首發(fā)癥狀相對較輕，所以起始的治療使用激素和免疫抑制劑的量也較少，隨訪表明SACQ患者累及器官損傷明顯低于持續(xù)疾病活動的對照組[9]。該研究組后繼的隨訪揭示，約70%的SACQ患者平均3年會復發(fā)一次，但多為單病程復發(fā)，而不是呈慢性病程[10-11]。因此，SACQ可能是一組相對獨立且特殊的SLE疾病亞型，對SACQ患者不需要積極治療，以免治療過度。

2015年Zen等[12]進一步定義了3種形式的緩解：（1）完全緩解，即 SLEDAI-2K=0，可以使用抗瘧藥；（2）臨床無激素緩解，即最大SLEDAI-2K為4，只有低補體血癥，抗雙鏈DNA抗體陽性，允許使用抗瘧藥和免疫抑制劑；（3）臨床有激素緩解，允許使用抗瘧藥和免疫抑制劑，激素（潑尼松）不超過5mg/d。Zen等[12]報道的224例長期隨訪的SLE患者中，達到上述3種臨床緩解的患者比例分別為7.1%、14.7%和15.6%。這就意味著經過SLE的誘導緩解治療后，21.8%的SLE患者沒有服用激素治療。

在不同的研究報道中，學者對臨床緩解都有自己的定義，這就導致不同的研究結果很難進行比較，為了規(guī)范臨床緩解的研究，2016年由60個專家組成的工作組提出了今后定義緩解的3個原則：（1）SLE緩解應該涵蓋癥狀、體征、實驗室檢查等特征持續(xù)狀態(tài)；（2）必須使用公認的指數，如 SLEDAI，BILAG 等；（3）緩解需區(qū)分有無治療，無治療的緩解是指除服用抗瘧藥之外無任何治療，有治療緩解患者可以使用抗瘧藥以及穩(wěn)定的低劑量的糖皮質激素（如潑尼松≤5mg/d）、維持劑量的免疫抑制劑或生物制劑[8]。這3個原則為今后臨床緩解研究的規(guī)范奠定了基礎。

有關狼瘡低疾病活動狀態(tài)（lupus low disease activity state，LLDAS）的研究較少，2015年亞太狼瘡協作組織發(fā)表了有關LLDAS和慢性器官損害的研究報道，其所定義的LLDAS的標準為：（1）SLEDAI-2K評分≤4分，無重要器官的活動，無溶血性貧血或胃腸道活動；（2）與之前的評估相比，無新發(fā)狼瘡活動；（3）SELENA-SLEDAI醫(yī)生總體評估（PGA 0～3）≤1；（4）當前潑尼松劑量≤7.5mg/d；（5）標準維持劑量的免疫抑制劑和生物制劑耐受良好[13]。隨訪研究揭示，持續(xù)處于LLDAS狀態(tài)的時間＞50%的SLE患者與＜50%的患者相比，其器官的損害明顯減少。因此，LLDAS可以作為臨床SLE達標治療的次級或首先達到的目標[14]。

3 面對SLE臨床緩解，我們的臨床實踐位置在哪兒？

從已有的大樣本長期隨訪研究可以得出，SLE在病程上可以分為單發(fā)病程型、間斷發(fā)作型和慢性活動型3型。Gómez-Puerta等[15]認為除上述3型以外，還存在長期臨床靜止型。SLE本身的個體差異決定了治療上的高度個體化。SLE經過誘導緩解治療后，激素劑量逐漸減量，SLE的治療達到初步目標即臨床有激素緩解狀態(tài)后，主要的重點應該轉到如何減少激素和免疫抑制劑的用量，以把藥物相關的器官損害降到最低。因長期激素的使用與SLE患者慢性器官損害密切相關，所以減停或用最小劑量的激素治療SLE是目前研究的重點。根據已有的長期臨床緩解的文獻可以得出，約10%～20%的SLE患者在達到臨床緩解或SACQ時，可以長期停用激素，一般用羥基氯喹維持SLE的疾病緩解狀態(tài)[16]。

目前國內在臨床緩解、低疾病活動狀態(tài)方面的研究基本是空白，臨床上對處于臨床緩解的患者仍然使用較大劑量的激素維持治療，面對SACQ的患者，仍有很多醫(yī)師采取過激的積極治療方法，在治療理念方面仍需進一步提高。